德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及德罗格韦钠盐的新晶型。相比德罗格韦钠盐的已知晶型，本发明专利技术的新晶型具有一种或多种的有益性质，例如水中稳定性好、溶解度高、不易吸湿、贮存稳定性好、颗粒形貌佳。本发明专利技术还涉及所述德罗格韦钠盐新晶型的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗和/或预防HIV‑1感染的药物中的用途。

The crystal type and its preparation method Luogewei de sodium

The invention relates to a new crystalline de Luogewei sodium. Compared with the known crystal type de Luogewei sodium, beneficial properties of the new crystal form of the present invention has one or more water, such as good stability, high solubility, low hygroscopicity, good storage stability, the particle morphology. The invention also relates to the de Luogewei sodium new crystal preparation method, pharmaceutical composition and its use for the preparation of a medicament for treating and / or prevention of HIV infection in 1.

【技术实现步骤摘要】
德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法本申请是2015年10月10日进入中国的申请号为201580000497.X(PCT/CN2015/074293，国际申请日2015年3月16日)的专利申请“德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法”的分案申请。
本专利技术涉及药物晶体
具体而言，涉及德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
德罗格韦(英文名称dolutegravir)是葛兰素史克制药公司同日本盐野义制药公司携手研发的一种新型HIV整合酶抑制剂，该抑制剂旨在通过抑制病毒的扩散从而治疗艾滋病。其于2013年8月获美国FDA批准上市，商品名TIVICAY，含德罗格韦钠盐，为50mg口服片剂。该药获准用于HIV感染的广泛人群，即以前从未接受过HIV治疗以及接受过抗HIV治疗的感染患者，包括之前已用过其他整合酶抑制剂治疗的HIV感染患者均可应用。该药还被批准用于年龄12岁及以上、体重至少40公斤、未治疗过或经过治疗但未曾接受过其他整合酶抑制剂治疗的儿童，对上述儿童患者的推荐剂量是50mg，口服每日1次。德罗格韦钠盐的化学名称为：(4R,12aS)-9-{[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}-4-甲基-6,8-二氧代-3,4,6,8,12,12a-六氢-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-7-醇钠盐；英文名称为：dolutegravirsodium或GSK1349572，化学式为：C20H18F2N3NaO5；分子量为：441.36；化学结构式如下所示：专利文献WO2010/068253A1和WO2012/018065A1公开了德罗格韦及其制备方法。WO2010/068253A1还公开了德罗格韦钠盐及其一水合物，并用固态13C-NMR、XRPD和IR对德罗格韦、德罗格韦钠盐及德罗格韦钠盐一水合物的晶型进行了表征。为便于区分，本专利技术中将WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的晶型简称为“晶型I”。专利文献WO2013/038407A1公开了德罗格韦钠盐的无定型物及其制备方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、FT-Raman对其进行了表征。本专利技术人对文献公开的德罗格韦钠盐晶型I、德罗格韦钠盐一水合物以及德罗格韦钠盐无定型物进行了重复试验及性质检测，结果显示：德罗格韦钠盐晶型I和德罗格韦钠盐一水合物的稳定性不好，在水中稳定性竞争实验中不能维持原有的结晶形态，并且它们的溶解性偏低、具有一定的吸湿性，这样的性质使得其药物制剂存在活性物质含量不稳定、生产重现性差、贮存过程中杂质含量增加、药效下降等问题。此外，德罗格韦钠盐无定型物在水中、室温下搅拌5分钟即转变为晶型I，稳定性很差，不适合固体制剂应用。为了满足药物制剂对于药物活性成分形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发德罗格韦钠盐的新晶型。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的是通过提供德罗格韦钠盐的新晶型，解决已知晶型存在的问题。同时，本专利技术还涉及所述新晶型的制备方法、及其药物组合物和用途。所述新晶型与已知晶型相比，具有至少一种如下的有利性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性例如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性、表观好；改善生物利用度、制剂药效；延长制剂保存期；适合新剂型应用等方面。根据本专利技术的目的，本专利技术提供德罗格韦钠盐的晶型A(在本专利技术中简称为“晶型A”)。所述晶型A为德罗格韦钠盐的无水物，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°和21.8±0.2°。优选地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、11.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、21.8±0.2°和28.7±0.2°。更优选地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型A的一个典型实例具有如图10所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型A的傅里叶红外光谱在波数为2942、1641、1537、1503、1424、1321、1278、1258、1094、1069、964、854、763和722cm-1处具有特征峰。所述晶型A的热重分析(TGA)图谱显示：样品在150℃之前失重1.0％，为无水物，分解温度为366℃。所述晶型A的差式扫描量热(DSC)图显示：其在312℃开始熔融分解。所述晶型A的制备方法，包括以下步骤：将已知的德罗格韦钠盐在水与有机溶剂的混合溶剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自乙腈、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮或其混合物，水与有机溶剂的体积比为3:1～5:1，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型A。优选地，所述有机溶剂为乙腈或1,4-二氧六环。优选地，所述水与有机溶剂的体积比为4:1～5:1。优选地，所述析晶的温度为10～60℃，更优选为40～60℃。优选地，所述析晶的时间为5～14天，更优选为5～8天。优选地，所述混悬液中已知的德罗格韦钠盐的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的2～10倍，更优选为2～5倍。优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。上述晶型A的制备方法采用了晶浆的结晶方式，是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂中搅拌，得到所需晶体。上述晶型A的制备方法中，所述已知的德罗格韦钠盐，包括已公开的德罗格韦钠盐的各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献WO2010068253A1实施例1l描述方法制备的德罗格韦钠盐晶型I，或根据专利文献WO2013038407A1实施例1的3.1方法I制备的德罗格韦钠盐无定型物。晶型A具有以下的有益性质：①通过在水中晶浆的稳定性竞争实验对比，已知的德罗格韦钠盐晶型I及德罗格韦钠盐一水合物不能维持原有的结晶形态，均转变成晶型A，而晶型A在同样实验条件下保持晶型不变。②晶型A在室温、相对湿度10％～90％RH的干燥器中放置4个月，晶型和熔点都不变。③晶型A在80℃-90％RH-6000lx的高温高湿光照条件下贮存10天后，其纯度的下降和最大单杂含量的增长都明显低于已知的德罗格韦钠盐晶型I的数据，说明其稳定性较已知的德罗格韦钠盐晶型I好。④与已知的罗格韦钠盐一水合物相比，本专利技术的晶型A在20％-80％相对湿度范围内重量变化为1.0％(已知的一水合物在20％-80％相对湿度范围内重量变化为4.3％)，说明本专利技术的晶型A更不易吸湿。晶型A的上述性质表明：与已知的德罗格韦钠盐晶型I及德罗格韦钠盐一水合物相比，本专利技术的晶型A稳定性好。晶型A在水中具有更好的稳定性，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成口服混悬液，在含水体系中具本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下所示的德罗格韦钠盐的一水合物晶型B，

【技术特征摘要】
2014.03.19 CN 20141010676721.结构式如下所示的德罗格韦钠盐的一水合物晶型B，其特征在于，所述晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.9±0.2°、9.0±0.2°、11.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°和22.4±0.2°。2.根据权利要求1所述的德罗格韦钠盐的一水合物晶型B，其特征在于，所述晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.9±0.2°、9.0±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、18.1±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、26.0±0.2°和26.3±0.2°。3.根据权利要求2所述的德罗格韦钠盐的一水合物晶型B，其特征在于，所述晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：4.根据权利要求1～3中任一项所述德罗格韦钠盐的一水合物晶型B，其特征在于，所述晶型B的傅里叶红外光谱在波数为2968、1645、1537、1502、1424、1320、1278、1258、1095、1068、964、875、846、762和731cm-1处具有特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋小叶，盛晓霞，盛晓红，贾强，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33