冬凌草甲素衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体。本发明专利技术的冬凌草甲素衍生物具有抗癌作用和较好的水溶性，可用于制备抗肿瘤药物。本发明专利技术公开了其制法。

Oridonin derivative and its preparation and Application

The invention discloses a oridonin derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, including stereoisomers or tautomers. The invention of oridonin derivatives have anticancer effect and good water solubility, can be used for preparing antitumor drugs. The invention discloses a method for making the same.

【技术实现步骤摘要】
冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
本专利技术涉及冬凌草甲素的衍生物及其在制药中的应用，属于医药

技术介绍
冬凌草甲素具有较强的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞具有抑制增殖和促凋亡作用，其分子中与环外亚甲基共轭的环戊酮结构是其抗癌活性中心，对白血病、肝癌、食管癌、结肠癌、肺癌等均有一定的疗效。然而冬凌草甲素难溶于水，吸收率低，体内生物半衰期短，这些缺陷都影响了其临床疗效。目前，其有关制剂的临床抗癌疗效并不理想。因此，需要寻求新的方法以增加冬凌草甲素水溶性、改善其生物利用度，从而提高其抗癌疗效。文献报道含有磷酰二胺结构的化合物可以在DT-心肌黄酶作用下代谢成，杀死癌细胞（J.Med.Chem.2002,45,3540.）。另有文献报道，在抗癌药物中，引入季铵盐结构，可以增强药物的靶向性，例如，用来治疗软骨肉瘤的前药苯丙氨酸氮介季铵盐（J.Med.Chem.2002,45,2116.）。引入季铵盐还可以改善药物的溶解度，因此，本专利技术设计了所述冬凌草甲素衍生物，以期获得具有双重作用的抗癌药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体，其具有较好的水溶性和抗癌活性。本专利技术的另一目的在于提供上述冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供的冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体，结构如下所示：式中，R1为烷基、环烷基、取代烷基、芳基；R2，R3为烷基、环烷基、芳基、含杂原子的环烷基。所述的冬凌草甲素衍生物代表性的结构实例如下：本专利技术还提供的上述化合物的制备方法如下式所示：式中，R1为烷基、环烷基、取代烷基、芳基；R2，R3为烷基、环烷基、芳基、含杂原子的环烷基。本专利技术的冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体，具有较好的水溶性和治疗癌症的作用。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1化合物（1）的制备在氮气保护下，-78℃，将6.0mL(6.0mmol)LiN(TMS)2加入1.97g（5.0mmol）冬凌草甲素的THF溶液中，搅拌5min后，慢慢滴加1.55g（6.0mmol）氮芥磷酰二氯，保温反应1h，升温至-20℃，加入10mL二甲胺溶液,保温反应1h,稀盐酸调pH6，乙酸乙酯萃取，浓缩，得Ia白色固体，收率45%。将1.25g（2.0mmol）Ia和163mg（2.0mmol）二甲胺盐酸盐混合于无水乙醇中，加入277.2mg（3.3mmol）NaHCO3粉末，回流6h，冷却，过滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯洗涤，粗品用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得化合物（1），收率80.2%。1HNMR（400MHz,D2O)δ:1.13(s,6H),2.23(s,6H),3.08(s,6H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.35-3.37(m,4H),3.43-3.47(m,4H),3.80(dd,J=10.4,3.8Hz,1H),4.05(s,1H),4.20,4.28(d,J=11.2Hz,2H),4.24(s,1H),4.62-4.66(m,1H),5.51(s，1H),5.81(s,1H),6.10(d,J=10.4Hz,1H),6.17(s,1H)。MS(ESI)m/z:668.9[M+Cl]-。实施例2化合物（2）的制备用142mg（2.0mmol）吡咯代替163mg（2.0mmol）二甲胺盐酸盐，其它操作同实施例1，制得化合物（2），收率84.5%。1HNMR（400MHz,D2O)δ:1.13(s,6H),2.03(m,4H),2.23(s,6H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.23-3.37(m,8H),3.40-3.51(m,4H),3.81(dd,J=10.4,3.8Hz,1H),4.04(s,1H),4.20,4.28(d,J=11.2Hz,2H),4.24(s,1H),4.62-4.66(m,1H),5.51(s,1H),5.81(s,1H),6.10(d,J=10.4Hz,1H),6.17(s,1H)。MS(ESI)m/z:694.8[M+Cl]-。实施例3化合物（3）的制备用0.85g（6.6mmol）正丁胺代替10mL二甲胺溶液，其它操作同实施例1，制得化合物（Ib），收率50.5%。用170mg（2.0mmol）哌啶代替163mg（2.0mmol）吡咯与Ib反应，其它操作同实施例2，制得化合物（3），收率85.8%。1HNMR（400MHz,D2O)δ:0.91(t,6H),1.13(s,6H),1.21-1.56(m,8H),1.71-1.75(m,6H),2.59(m,4H),3.01-3.23(m,4H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.34-3.36(m,12H),3.81(dd,J=10.4,3.8Hz,1H),4.04(s,1H),4.20,4.28(d,J=11.2Hz,2H),4.24(s,1H),4.62-4.66(m,1H),5.51(s，1H),5.81(s,1H),6.10(d,J=10.4Hz,1H),6.17(s,1H)。MS(ESI)m/z:794.0[M+Cl]-。实施例4化合物（4）的制备用0.80g（6.6mmol）N-甲基苄胺代替10mL二甲胺溶液，其它操作同实施例1，制得化合物（Ic），收率47.0%。用174mg（2.0mmol）吗啉代替163mg（2.0mmol）吡咯与Ic反应，其它操作同实施例2，制得化合物（4），收率81.1%。1HNMR（400MHz,D2O)δ:1.13(s,6H),2.23(s,3H),2.45(t,J=7.2Hz,2H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.38-3.41(m,4H),3.48-3.53(m,8H),3.81(dd,J=10.4,3.8Hz,1H),3.87-3.90(t,4H),4.04(s,1H),4.20,4.28(d,J=11.2Hz,2H),4.24(s,1H),4.62-4.66(m,1H),5.51(s,1H),5.81(s,1H),6.10(d,J=10.4Hz,1H),6.17(s,1H),7.25-7.30(m,5H)。MS(ESI)m/z:786.9[M+Cl]-。实施例5化合物（5）的制备用0.48g（6.6mmol）二乙胺代替10mL二甲胺溶液，其它操作同实施例1，制得化合物（Id），收率51.0%。用352mg（2.0mmol）N-苄基哌嗪代替163mg（2.0mmol）吡咯与Id反应，其它操作同实施例2，制得化合物（5），收率82.5%。1HNMR（400MHz,D2O)δ:0.92(t,6H),1.13(s,6H),2.59(m,4H),3.04-3.18(m,2H),3.20(d,J=9.9Hz,1H),3.37-3.41(m,12H),3.57(s,2H),3.81(dd,J=10.4,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体，如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体，如下式所示：式中，R1为烷基、环烷基、取代烷基，芳基；R2，R3为烷基、环烷基、芳基、含杂原子的环烷基。2.根据权利1所述的冬凌草甲素衍生物和其药学可接受的盐，包括其立体异构体和互变异构体，其特征在于，式中，R1为烷基、环烷基、取代烷基，芳基；R2，R3为烷基、环烷基、芳基、含杂原子的环烷基。3.根据权利1所述的冬凌草甲素衍生物和其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宝华，刘斯婕，史兰香，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13