一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，以咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物为原料，将其与溴乙腈或者碘乙腈在光催化作用下反应，即得。相对于现有技术，本发明专利技术方法避免了使用剧毒品氰化钾或者氰化钠、碘甲烷，且在制备咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物的氰甲基化产物的过程中，将该化学转化由原来的三步缩短至一步。本发明专利技术制备路线短，制备方法简单，生产成本低，产物收率高，减少了溶剂的使用及排污时对环境造成的污染，易于实施，便于实现工业化。

Method for preparing cyano methylated imidazole pyridine compound

The invention discloses a method for preparing Cyanomethylation imidazo pyridine compounds, [1,2 imidazo a] pyridine compounds as raw materials, the bromine or iodine and acetonitrile acetonitrile in photocatalytic reaction, i.e.. Compared with the prior art, the method of the invention avoids the use of toxic chemicals or sodium cyanide, methyl iodide, and the preparation process of cyanide Methyled imidazo [1,2 a] pyridine compounds in the system, the conversion from the original three step down to a step. The preparation route of the invention is short, the preparation method is simple, the production cost is low, the product yield is high, the pollution of the environment caused by the use of the solvent and the pollution of the discharge is reduced, and the utility model is easy to implement and is easy to realize industrialization.

【技术实现步骤摘要】
一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法
本专利技术公开了一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，属于药物化学

技术介绍
咪唑并[1,2-a]吡啶由于可在多个位点进行结构修饰或官能团化，且以这类杂环为骨架的化合物表现出丰富多样的药理活性，因此被认为是“优势结构”。目前，已经有多个含咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的化合物进入了药品市场，如唑吡坦(Zolpidem)，阿吡坦(Alpidem)，米诺膦酸(MinodronicAcid)和奥普力农(Olprinone)等。唑吡坦是一种非苯二氮卓类的短效镇静催眠药，由法国赛诺菲公司研制开发，于1988年在法国上市，1995年开始正式进口进入我国。目前我国用药市场上常用的酒石酸唑吡坦的商品名包括思诺思、乐坦、诺宾等。唑吡坦作为咪唑并吡啶类催眠药，能够激活γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)。GABAA受体是一种配体门控型离子通道，激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用。与苯二氮卓类催眠药相比，唑吡坦具有更弱的抗焦虑、抗惊厥或肌肉松弛等作用，且没有肝肾功能、心血管疾病方面的不良影响。自上市以来，唑吡坦受到了人们的广泛关注，成为目前最受欢迎的镇静催眠药之一。2010年，仅在美国的零售市场，赛诺菲-万安特公司实现了9.5亿美元的销售额。阿吡坦(Alpidem)是一种抗焦虑药物，也含有咪唑并吡啶杂环结构。阿吡坦由圣德拉堡制药(现已并入赛诺菲-万安特制药)，公司研制开发，于1991年在法国首次被批准上市。阿吡坦具有起效快，药效强等优点，但后来发现其对病人的肝功能有较大的损害，已于1995年在全球范围内退出了市场。目前在公开的制备唑吡坦的技术路线中，大部分关于这种药物的合成工艺使用了剧毒品氰化钠或氰化钾和碘甲烷来实现咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的3-位氰甲基化(如专利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180；期刊论文：J.LabelledCpd.Radiopharm.1986,23,393-400；J.LabelledCpd.Radiopharm.2000,43,385-394；Arkivoc2009,315-320)，存在着较大的操作风险。文献中提到的另外一种方法是以5-甲基-2-氨基吡啶和4-甲基苯甲醛为原料，先经过脱水缩合生成醛亚胺，接着在CuCl/Cu(OTf)2催化体系作用下，与N,N-二甲基丙炔酰胺“一锅”反应环合生成唑吡坦(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,2743-2746)，但该方法需要使用微反应器和在手套箱中操作才能获得较高的产率，使用普通的反应瓶进行常规的实验操作产率有很明显的降低。因此，目前的合成工艺，一般反应步骤较长，操作繁琐，所用原料繁多，原子利用率低，与绿色发展理念背道而驰，在工业生产上受到了很大的限制。
技术实现思路
专利技术目的：针对上述技术问题，本专利技术提供了一种以咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物和溴乙腈或碘乙腈为原料，在可见光和光催化剂的作用下，经过一步反应制备3-氰甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的新方法。该方法采用的原料制备简单，反应步骤少，制备成本低，收率高，同时反应条件温和，操作简单，容易实现工业化。技术方案：本专利技术公开了一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，以咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为原料，将其与溴乙腈或者碘乙腈在光催化作用下反应，即得。优选，所述氰甲基化咪唑并吡啶类化合物为3-位氰甲基化的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。优选，所述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物与溴乙腈或者碘乙腈的摩尔比为1:2～1:4。优选，所述反应的温度为20℃～60℃，反应时间为12～18小时。优选，所述的氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：氮气保护条件下，将咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、溴乙腈或者碘乙腈、碱和光催化剂放置在二甲亚砜中，在可见光照射下反应；反应结束后，采用水淬灭反应，萃取，减压浓缩，分离得到所述氰甲基化咪唑并吡啶类化合物。进一步优选，所述光催化剂是fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3Cl2·6H2O、曙红Y或罗丹明B，其用量为咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的0.5％～5％(摩尔比)。进一步优选，所述碱是碳酸氢钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N,N-二环己基甲胺，碱与咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的摩尔比为2:1。进一步优选，所述可见光的光源是5W蓝色LED灯。进一步优选，所述萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。本专利技术方法的反应过程如下式所示：(其仅为反应过程示例，并不涵盖本专利技术方法的所有原料和反应条件)本专利技术方法所得氰甲基化咪唑并吡啶类化合物，可用于制备含咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的药物，如唑吡坦(Zolpidem)，阿吡坦(Alpidem)，米诺膦酸(MinodronicAcid)和奥普力农。例如：根据本专利技术上述方法，以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，制得6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，可以用于制备唑吡坦；以6-氯-2-(4-氯苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶为原料，制得3-氰甲基-2-(4-氯苯基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶，可以用于制备阿吡坦。合成唑吡坦的具体方法如下：将6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶加入反应瓶中，加入乙醇、浓硫酸和水，回流2～6h，乙醇、硫酸与水的体积比为80:30:1，反应温度为60℃～100℃，反应完成后，在体系中加入过量的碱除去剩余的硫酸，采用水淬灭反应，萃取、减压浓缩、分离得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸乙酯(反应过程如下式所示)，该化合物可以参照现有技术中的已知方法经过水解和酰胺化反应合成唑吡坦。技术效果：相对于现有技术，本专利技术提出了一种咪唑并吡啶类化合物氰甲基化反应的新方法，而且可以将这种方法应用到唑吡坦和阿吡坦等药物的合成中，该方法具有以下优点：1)在制备过程中使用了光催化的方法，相对于传统的高能耗的能源，本专利技术使用了绿色无污染的LED灯光作为能源，体现了环境友好的可持续发展理念；2)在制备咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的氰甲基化产物的过程中，使用了溴(碘)乙腈作为氰甲基源，避免了使用剧毒品氰化钾或者氰化钠、碘甲烷；3)在制备咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的氰甲基化产物的过程中，将该化学转化由原来的三步缩短至一步。本专利技术制备路线短，制备方法简单，生产成本低，产物收率高，减少了溶剂的使用及排污时对环境造成的污染，易于实施，便于实现工业化。具体实施方式下面结合具体实例，进一步阐明本专利技术，应理解这些实施例仅用于说明本专利技术而不是限制本专利技术的范围，在阅读了本专利技术之后，本领域技术人员对本专利技术的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。实施例1制备3-氰甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶步骤1、氮气保护条件下，将2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.97g,5mmol)加入100mL的反应瓶中，加入fac-Ir(ppy)3(65.5mg,2mol％)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，以咪唑并[1,2‑a]吡啶类化合物为原料，将其与溴乙腈或者碘乙腈在光催化作用下反应，即得。

【技术特征摘要】
1.一种氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，以咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物为原料，将其与溴乙腈或者碘乙腈在光催化作用下反应，即得。2.根据权利要求1所述的氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述氰甲基化咪唑并吡啶类化合物为3-位氰甲基化的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物。3.根据权利要求1所述的氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物与溴乙腈或者碘乙腈的摩尔比为1:2～1:4。4.根据权利要求1所述的氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20℃～60℃，反应时间为12～18小时。5.根据权利要求1所述的氰甲基化咪唑并吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：氮气保护条件下，将咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、溴乙腈或者碘乙腈、碱和光催化剂放置在二甲亚砜中，在可见光照射下反...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙培培，刘平，昌青，刘正易，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32