一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法。该方法采用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪，所述微反应器分为A、B、C、D共4个单元，将M1的溶液与正丁基锂在A单元进行混合反应；反应完毕后与M3的溶液同时进入B单元在‑15～‑5℃的反应温度下进行反应得到中间体A；含中间体A的反应液与甲烷磺酸的甲醇溶液进入C单元反应得到中间体B；含有中间体B的反应液直接与三氟化硼乙腈和三乙基硅烷在D单元反应得到卡格列净。该方法极大地简化了操作步骤，缩短了反应时间，大大减少了各种溶剂的使用降低了生产成本，提高了生产安全性，并可以实现连续性和自动化，产品纯度高、收率高，适宜于进行工业化生产。

Method for preparing glipizide by one pot continuous flow of micro reactor

The invention discloses a method for preparing glipizide by a one pot continuous flow process of a microreactor. This method is adopted to prepare canagliflozin was micro reactor for the continuous one pot method, micro reactor is divided into A, B, C, D a total of 4 units, the M1 solution with butyl lithium mixed reaction in A unit; solution after the reaction with M3 at the same time to enter the B unit of the A intermediate the reaction in 15 ~ reaction temperature of 5 DEG C; methanol solution reaction liquid containing intermediate A and methane sulfonic acid in the C unit reaction intermediates B; reaction liquid containing intermediate B directly with three boron trifluoride acetonitrile and three ethyl silane in D unit reaction card farxiga. This method greatly simplifies the operation steps, shorten the reaction time, greatly reducing the use of various solvents to reduce production cost, improve production safety, and can realize continuous and automated, high product purity, high yield, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法
本专利技术涉及一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，属于医药

技术介绍
坎格列嗪，又名卡格列净，中文化学名：(1S)-1，5-脱氢-1-{3-[(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基]-4-甲基苯基}-D-葡萄糖醇，结构式如下：坎格列嗪为新型SGLT-2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。由日本田边三菱制药与强生制药联合开发。2013年3月29日，美国食品药品管理局(FDA)批准坎格列嗪，用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制，该产品是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂，2013年11月25日，获欧盟委员会(EC)批准，用于2型糖尿病成人患者的治疗，以改善血糖控制。SGLT是一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT-1和SGLT-2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。坎格列嗪能抑制SGLT-2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。目前报道的坎格列嗪的合成方法主要有以下四种：路线1为坎格列嗪化合物专利(申请号:CN200480022007.8)中描述的方法，具体路线如下所示：坎格列嗪合成路线1该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物1在丁基锂作用下对葡萄糖酸内酯进攻得到化合物3；化合物3在甲磺酸催化作用下醚化，然后脱除三甲基硅保护基得到化合物4；最后化合物4在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到坎格列嗪。该路线高效简洁，经过三步操作即可制备坎格列嗪，但是该路线使用正丁基锂，需要低温(-67℃～-78℃)氮气保护操作，对设备等条件要求严格，不易操作，且正丁基锂具有爆炸危险性，工艺使用量大，增大了危险系数；另外该步反应产生杂质较多，导致产品中杂质过多，难纯化。路线2为制备专利CN200880106239.X中描述的方法，具体合成方法如下所示：坎格列嗪合成路线2该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基噻吩和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯为起始原材料，首先化合物6在三甲基硅基甲基锂作用下进攻化合物2得到化合物7；化合物7在三乙基硅烷三氟化硼乙醚络合物作用下还原脱除羟基得到化合物5(坎格列嗪粗品)；该化合物再经过羟基的乙酰基保护和脱保护步骤得到纯的产品坎格列嗪。该路线优点是选用更活泼的原材料——化合物6以及更温和的碱——三甲基硅基甲基锂，将反应温度升高至-40℃，缓和了苛刻的实验条件，并且采用乙酰基保护和脱保护反应纯化了产品。但是该路线实验条件仍需要低温，操作比较苛刻，另外反应仍需大量烷基锂试剂，具有较大的危险性。路线3为制备专利申请CN200980151648.6中描述的方法，具体合成方法如下所示：坎格列嗪合成路线3该路线与路线2起始原材料相同，只是选用的试剂不同，该路线中首先将化合物6制备成相应的格氏试剂，然后进攻化合物2，通过格氏反应构筑骨架；然后在甲磺酸条件下甲醚化，脱三甲基硅基保护得到化合物4；化合物4再经乙酰基保护得到化合物10；然后在三乙基硅烷三氟化硼乙醚条件下还原脱除甲氧基得到化合物8；最后化合物8在氢氧化锂条件下水解得到坎格列嗪。该路线的优点是选用格氏反应构筑分子骨架，反应温度为0℃，对温度和设备要求也相应降低。另外反应中间体8易纯化，可以有效控制中间体纯度，易于产品纯化。缺点是格氏试剂制备所需要的异丙基氯化镁氯化锂具有危险性，尤其是大规模工业生产中危险性越专利技术显。路线4为制备专利WO2013068850中描述的方法。具体合成方法如下所示：坎格列嗪合成路线4该路线以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩为起始原材料，首先制备格氏试剂，然后与化合物12发生格氏反应制备中间体13，在四丁基氟化铵条件下脱除叔丁基二苯基硅基保护得到产品坎格列嗪。该路线优点为反应简洁，构筑骨架思路巧妙；缺点是需要自制格氏试剂，另外反应使用丁基锂需要低温，对操作要求苛刻，反应危险系数大。以上几条路线均有各自的优势，但该关键中间体(路线1中的化合物3)的反应特点决定了在利用普通反应釜的放大生产过程中都存在一定的安全隐患，难放大，而且步骤繁琐，频繁的后处理造成了大量废水、废液的产生。本专利技术采用微反应器不仅可以很好的解决以上安全和环保上存在的问题，而且可以进一步的采用连续流工艺一器法制备坎格列嗪，可以很好地解决传统多步化学合成中操作繁琐，工艺过程长，需要人工多，废液排放量大等难题。
技术实现思路
针对以上制备方法中存在的一些不足，本专利技术提供了一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪产品的方法。该方法的反应条件温和，安全性好，操作简单，经济环保，且收率高，产品质量好，易于工业生产。本专利技术的具体反应路线如下所示。本专利技术坎格列嗪反应路线本专利技术的技术方案为：一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，包括以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩(M1)和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯(M3)为起始原材料，经过缩合反应，醚化反应，脱除三甲基硅保护反应，最后还原脱除甲氧基得到坎格列嗪，其特征是，它采用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪，所述微反应器分为A、B、C、D共4个单元，将M1的溶液与正丁基锂在A单元进行混合反应；反应完毕后与M3的溶液同时进入B单元在-15～-5℃的反应温度下进行反应得到中间体A；含中间体A的反应液与甲烷磺酸甲醇溶液进入C单元反应得到中间体B；含有中间体B的反应液直接与三氟化硼乙腈和三乙基硅烷在D单元反应得到坎格列嗪粗品，其流程图如图1所示。优选的，所述溶解M1、M3的有机溶剂为甲苯。优选的，微反应器中A单元的反应温度为-25～-10℃，C单元的反应温度为-10～10℃，优选为-5～0℃；D单元的反应温度为-20～0℃，优选为-10～-5℃。优选的，主原料M1与正丁基锂、M3的摩尔比为1：0.9～1.3：1.0～1.2，优选1：1.0：1.1；甲烷磺酸与M1的摩尔比为1.4～1.6：1，优选1.5：1；三氟化硼乙腈、三乙基硅烷与主原料M1的摩尔比为1.4～1.6：1.1～1.3：1，优选1.5：1.2：1。本专利技术的具体步骤如下：1)将原料M1用甲苯溶解至料液溶清，待用，首先分别将主原料M1的甲苯溶液和正丁基锂溶液泵送入微反应器的A单元中在-25～-10℃下进行反应完全；所述步骤1)中M1的甲苯溶液浓度为60～100g/L，优选为80～90g/L；正丁基锂溶液(如正丁基锂的正己烷溶液)的浓度为1.4～2.2mol/L，优选为1.6～1.8mol/L；所述步骤1)中M1的甲苯溶液的流速为80～140ml/min，优选为100～120ml/min；所述正丁基锂溶液的流速为15～35ml/min，优选为20～30ml/min；A单元中的停留时间为5～25秒，优选为8～15秒；2)反应后的反应液流入微反应器的B单元，将M3的甲苯溶液泵送入B单元，在-15～-5℃的反应温度下充分反应完全，得到含中间体A的反应液；所述步骤2)中M3的甲苯溶液的浓度为250～400g/L，优选为300～350g/L；M3的甲苯溶液的流速为50～80ml/min，优选为6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，包括以2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基噻吩M1和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯M3为起始原材料，经过缩合反应，醚化反应，脱除三甲基硅保护反应，最后还原脱除甲氧基得到坎格列嗪，其特征是，它采用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪，所述微反应器分为A、B、C、D共4个单元，将M1的溶液与正丁基锂在A单元进行混合反应；反应完毕后与M3的溶液同时进入B单元在‑15～‑5℃的反应温度下进行反应得到中间体A；含中间体A的反应液与甲烷磺酸的甲醇溶液进入C单元反应得到中间体B；含有中间体B的反应液直接与三氟化硼乙腈和三乙基硅烷在D单元反应得到坎格列嗪；

【技术特征摘要】
1.一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，包括以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩M1和三甲基硅基保护的葡萄糖酸内酯M3为起始原材料，经过缩合反应，醚化反应，脱除三甲基硅保护反应，最后还原脱除甲氧基得到坎格列嗪，其特征是，它采用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪，所述微反应器分为A、B、C、D共4个单元，将M1的溶液与正丁基锂在A单元进行混合反应；反应完毕后与M3的溶液同时进入B单元在-15～-5℃的反应温度下进行反应得到中间体A；含中间体A的反应液与甲烷磺酸的甲醇溶液进入C单元反应得到中间体B；含有中间体B的反应液直接与三氟化硼乙腈和三乙基硅烷在D单元反应得到坎格列嗪；2.如权利要求1所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，所述M1的溶液和M3的溶液，是将M1和M3分别溶解在甲苯中得到的溶液。3.如权利要求1所述的一种利用微反应器一锅法连续流制备坎格列嗪的方法，其特征是，1)将原料M1用甲苯溶解至料液溶清，待用，首先分别将主原料M1的甲苯溶液和正丁基锂溶液泵送入微反应器的A单元中在-25～-10℃下进行反应完全；2)反应后的反应液流入微反应器的B单元，将M3的甲苯溶液泵送入B单元，在-15～-5℃的反应温度下充分反应完全，得到含中间体A的反应液；3)步骤2)的反应液流入微反应器的C单元，将甲烷磺酸的甲醇溶液泵送入C单元，在-10～10℃下进行反应至完全，得到含有中间体B的反应液；4)步骤3)的反应液直接流入到微反应器的D单元，分别将三氟化硼乙腈和三乙基硅烷泵送入D单元中，在-20～0℃下进行反应至完全；反应完毕后流出微反应器，加入正庚烷析晶、抽滤得到坎格列嗪粗品。4.如权利要求3所述的一种利用...

【专利技术属性】
技术研发人员：常宝磊，李德才，陈中南，周先国，董廷华，张兆珍，吴柯，李保勇，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37