1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法，包括以下步骤：制备苯并三氮唑，利用苯并三氮唑制备1H‑1,2,3‑三氮唑，包括1H‑1,2,3‑三氮唑‑4，5‑二羧酸的制备、1H‑1,2,3‑三氮唑粗油的制备、1H‑1,2,3‑三氮唑粗油精制。本发明专利技术通过提高苯并三氮唑的收率、提高1H‑1,2,3‑三氮唑‑4，5‑二羧酸的脱羧效率来提高1H‑1,2,3‑三氮唑的收率，并通过对1H‑1,2,3‑三氮唑粗品进行精制来提高1H‑1,2,3‑三氮唑的纯度。

Preparation method of 1H 1,2,3 three azole

The invention discloses a preparation method of 1H 1,2,3 three triazole, which comprises the following steps: preparing benzo triazole three, using benzo triazole three preparation of 1H 1,2,3 three triazole, including 1H 1,2,3 three triazole 4, 5 two carboxylic acid preparation, 1H 1,2,3 three triazole crude oil preparation, 1H 1,2,3 three triazole crude oil refining. The invention improves the benzo triazole three yield, improve the 1H 1,2,3 three triazole 4, 5 two carboxylic acid decarboxylation efficiency to improve the 1H 1,2,3 three triazole yield, and through refining to improve the purity of 1H 1,2,3 three Triazole on 1H 1,2,3 three triazole crude.

【技术实现步骤摘要】
1H-1,2,3-三氮唑的制备方法
本专利技术涉及医药中间体的制备方法，具体涉及1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。
技术介绍
1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的重要中间体，另外，高纯度的1H-1,2,3-三氮唑也被应用于电子产品的清洗剂上。目前制备1H-1,2,3-三氮唑的方法中在大规模合成1H-1,2,3-三氮唑上受到了限制，无论是重氮反应还是脱羧反应，1H-1,2,3-三氮唑成品的收率都低，并且脱羧反应的反应时间长，以致于1H-1,2,3-三氮唑的生产效率低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是1H-1,2,3-三氮唑采用脱羧法制备时收率低，目的在于提供1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，解决1H-1,2,3-三氮唑收率低的问题。本专利技术通过下述技术方案实现：1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，包括以下步骤：S1、制备苯并三氮唑：包括以下子步骤：a、在反应釜中，以乙醇为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；b、步骤a中反应后的反应液在减压条件下，控制真空度10-20kPa，油浴升温，保持油温75-80℃蒸馏，弃去初始约10％馏分，然后收集回收水合肼；并升高温度135-140℃，回收二甲亚砜；c、向步骤b中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入10％盐酸调节pH为3-3.5，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；d、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，再加入适量的饱和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，获取有机相，蒸馏回收溶剂，析晶过滤，真空干燥得产物苯并三氮唑；S2、利用步骤S1中获得的苯并三氮唑制备1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步骤：e、1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的制备：在水中加入苯并三氮唑，升温到100-105℃，保温1小时后，加入高锰酸钾，高锰酸钾的加入时间为0.5-1小时，高锰酸钾加毕，回流反应完全，90℃～100℃下保温2小时，再滴加质量分数为25～50％的双氧水和过量的高锰酸钾溶液反应至溶液紫色完全褪去，抽滤，将滤液浓缩，冷却至室温，用盐酸将滤液pH调节至2-3，搅拌半小时，抽滤，少量的水洗涤滤饼，80℃～90℃干燥4小时；将干燥好的滤饼，加入到3～4倍量的甲醇或乙醇中，加热回流搅拌半小时，冷却到室温，抽滤，80℃～90℃干燥3小时，得到1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸；f、1H-1,2,3-三氮唑粗油的制备：1H-1,2,3-三氮唑的制备：将步骤e中得到的1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入催化量的铜粉，然后加入至微波反应器中于680W下加热反应，反应6-10分钟后得到1H-1,2,3-三氮唑粗油；g、1H-1,2,3-三氮唑粗油精制：将骤f中得到的1H-1,2,3-三氮唑粗油加入催化量的路易斯酸，升温到80℃～100℃，慢慢滴加25～50％的双氧水或高锰酸钾，滴加完毕，加入少量的活性炭，在80℃～100℃温度范围内保温反应4小时，过滤除去活性炭，将滤液转移到带有精馏柱的容器中减压精馏，收集无色透明的馏分，最后得到1H-1,2,3-三氮唑成品。所述步骤a中在向反应釜中加入邻硝基氯苯与水合肼时，按照邻硝基氯苯与水合肼的物质的量之比为1:3.5的比值分两次加入，第一次加入邻硝基氯苯与水合肼后升温至80-110℃回流3-5h后，稍微冷却，加入20％NaOH溶液前第二次加入邻硝基氯苯与水合肼。所述步骤a中回流反应的温度为85℃，反应时间为4小时。所述步骤e中，在水中加入苯并三氮唑，升温到105℃。所述步骤e中，双氧水选用质量分数为30％的双氧水。本专利技术采用苯并三氮唑经高锰酸钾氧化制备1H-1,2,3-三氮唑，本专利技术不会使用爆炸性和有毒物质，原料简单易得，后续处理方便，最终获得的1H-1,2,3-三氮唑收率可达97％左右，本专利技术首先改变了苯并三氮唑的制备方法，提高了苯并三氮唑的收率从而提高了1H-1,2,3-三氮唑的收率，又采用了微波合成法对1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸进行脱羧，脱羧时间从现有的6小时减到了6分钟，收率提高到了97％；并且本专利技术对1H-1,2,3-三氮唑粗品进行了精制，提高了1H-1,2,3-三氮唑的纯度，扩大了1H-1,2,3-三氮唑的应用领域。本专利技术与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：1、本专利技术1H-1,2,3-三氮唑的制备方法通过提高苯并三氮唑的收率、提高1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的脱羧效率来提高1H-1,2,3-三氮唑的收率，并通过对1H-1,2,3-三氮唑粗品进行精制来提高1H-1,2,3-三氮唑的纯度；2、本专利技术1H-1,2,3-三氮唑的制备方法反应时间少，本专利技术采用微波合成法成倍减少了脱羧时间；3、本专利技术1H-1,2,3-三氮唑的制备方法不会使用爆炸性和有毒物质，原料简单易得，后续处理方便。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的示意性实施方式及其说明仅用于解释本专利技术，并不作为对本专利技术的限定。实施例1本专利技术1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，包括以下步骤：S1、制备苯并三氮唑：包括以下子步骤：a、在反应釜中，以乙醇为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；b、步骤a中反应后的反应液在减压条件下，控制真空度10-20kPa，油浴升温，保持油温75-80℃蒸馏，弃去初始约10％馏分，然后收集回收水合肼；并升高温度135-140℃，回收二甲亚砜；c、向步骤b中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入10％盐酸调节pH为3-3.5，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；d、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，再加入适量的饱和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，获取有机相，蒸馏回收溶剂，析晶过滤，真空干燥得产物苯并三氮唑；S2、利用步骤S1中获得的苯并三氮唑制备1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步骤：e本文档来自技高网...

【技术保护点】
1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、制备苯并三氮唑：包括以下子步骤：a、在反应釜中，以乙醇为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80‑110℃后回流3‑5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；b、步骤a中反应后的反应液在减压条件下，控制真空度10‑20kPa，油浴升温，保持油温75‑80℃蒸馏，弃去初始约10％馏分，然后收集回收水合肼；并升高温度135‑140℃，回收二甲亚砜；c、向步骤b中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入10％盐酸调节pH为3‑3.5，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2‑3次，获得白色晶体1‑羟基苯并三唑；d、将1‑羟基苯并三唑及相对于1‑羟基苯并三唑摩尔量的2‑3倍还原铁粉及相对于1‑羟基苯并三唑质量1‑10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1‑羟基苯并三唑摩尔数的1‑2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1‑3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3‑4，再加入适量的饱和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，获取有机相，蒸馏回收溶剂，析晶过滤，真空干燥得产物苯并三氮唑；S2、利用步骤S1中获得的苯并三氮唑制备1H‑1,2,3‑三氮唑，包括以下子步骤：e、1H‑1,2,3‑三氮唑‑4，5‑二羧酸的制备：在水中加入苯并三氮唑，升温到100‑105℃，保温1小时后，加入高锰酸钾，高锰酸钾的加入时间为0.5‑1小时，高锰酸钾加毕，回流反应完全，90℃～100℃下保温2小时，再滴加质量分数为25～50％的双氧水和过量的高锰酸钾溶液反应至溶液紫色完全褪去，抽滤，将滤液浓缩，冷却至室温，用盐酸将滤液pH调节至2‑3，搅拌半小时，抽滤，少量的水洗涤滤饼，80℃～90℃干燥4小时；将干燥好的滤饼，加入到3～4倍量的甲醇或乙醇中，加热回流搅拌半小时，冷却到室温，抽滤，80℃～90℃干燥3小时，得到1H‑1,2,3‑三氮唑‑4，5‑二羧酸；f、1H‑1,2,3‑三氮唑粗油的制备：1H‑1,2,3‑三氮唑的制备：将步骤e中得到的1H‑1,2,3‑三氮唑‑4，5‑二羧酸溶于N，N‑二甲基甲酰胺溶液中，加入催化量的铜粉，然后加入至微波反应器中于680W下加热反应，反应6‑10分钟后得到1H‑1,2,3‑三氮唑粗油；g、1H‑1,2,3‑三氮唑粗油精制：将骤f中得到的1H‑1,2,3‑三氮唑粗油加入催化量的路易斯酸，升温到80℃～100℃，慢慢滴加25～50％的双氧水或高锰酸钾，滴加完毕，加入少量的活性炭，在80℃～100℃温度范围内保温反应4小时，过滤除去活性炭，将滤液转移到带有精馏柱的容器中减压精馏，收集无色透明的馏分，最后得到1H‑1,2,3‑三氮唑成品。...

【技术特征摘要】
1.1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、制备苯并三氮唑：包括以下子步骤：a、在反应釜中，以乙醇为溶剂，加入一定量的邻硝基氯苯、3.5倍摩尔比邻氯硝基苯的85％的水合肼，升温至80-110℃后回流3-5h后加入20％NaOH溶液，所述20％NaOH溶液的物质的量为邻硝基氯苯的物质的量的2倍；b、步骤a中反应后的反应液在减压条件下，控制真空度10-20kPa，油浴升温，保持油温75-80℃蒸馏，弃去初始约10％馏分，然后收集回收水合肼；并升高温度135-140℃，回收二甲亚砜；c、向步骤b中回收水合肼、二甲亚砜后的残留液中加入一定量的水至残留物完全溶解后加入10％盐酸调节pH为3-3.5，此时有大量白色晶体析出，过滤抽干并用冰盐水洗涤2-3次，获得白色晶体1-羟基苯并三唑；d、将1-羟基苯并三唑及相对于1-羟基苯并三唑摩尔量的2-3倍还原铁粉及相对于1-羟基苯并三唑质量1-10倍的水加入到反应釜中，升温至85℃后保温1小时，滴加相对于1-羟基苯并三唑摩尔数的1-2倍的10％盐酸溶液，所述10％盐酸溶液的滴加时间小于1小时，滴加完毕后回流保温反应1-3小时，趁热过滤多余铁粉，滤液中加入适量NaOH溶液调节滤液的pH至3-4，再加入适量的饱和NaCl溶液，用乙酸乙酯萃取，获取有机相，蒸馏回收溶剂，析晶过滤，真空干燥得产物苯并三氮唑；S2、利用步骤S1中获得的苯并三氮唑制备1H-1,2,3-三氮唑，包括以下子步骤：e、1H-1,2,3-三氮唑-4，5-二羧酸的制备：在水中加入苯并三氮唑，升温到100-105℃，保温1小时后，加入高锰酸钾，高锰酸钾的加入时间为0.5-1小时，高锰酸钾加毕，回流反应完全，90℃～100℃下保温2小时，再滴加质量分数为25～50％的双氧水和过量的高锰酸钾溶液反应至溶液紫色完全褪去，抽滤，将滤液浓缩，冷...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜琳，杜伟，黄清东，刘金凤，向世明，张翔，
申请(专利权)人：成都百特万合医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51