1‑取代苯基‑2‑烷基咪唑衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及由下列通式(I)表示的1‑取代苯基‑2‑烷基咪唑衍生物及其可用盐：

1 2 substituted phenyl alkyl imidazole derivatives and its application

The present invention relates to the following general formula (I) said the 1 2 alkyl substituted phenyl imidazole derivatives and its salt:

【技术实现步骤摘要】
1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其应用
本专利技术属于新化合物领域，涉及一种1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其应用。
技术介绍
病菌感染仍然威胁着生命健康，不断出的、新的天然或合成的抗生素，能够为治疗病菌感染性疾病提供了更多的选择。在治疗病菌感染的过程中，细菌不断通过自身结构或酶结构的变化，变得更耐药。这致使一些抗生素疗效降低，甚至失去活性，更严重的是，导致一些非致病菌成为条件致病菌，或者出现对现有抗生素普遍耐药的超级细菌。为了改善治疗效果，需要新的结构特征和新的作用的机理的新型药物出现。当前的抗菌药物从结构上分类主要有β-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、多肽类、多烯类、磺胺类、酮内酯类、喏唑酮类、氯霉素、大环内酯类等，以含氮杂环类化合物为主。含氮杂环化合物中除上述几类药物外，咪唑生物碱类物质表现很好的抑菌或杀菌活性，农用杀菌剂中就有许多咪唑生物碱类物质，表现出优良的生物活性。在对致病的微生物的生物碱药物开发中，RamprasadJ等合成的咪唑并三唑衍生物，HarerSL等合成的咪唑并哌啶化合物等，对许多致人感染的细菌和真菌表现出良好的抑菌活性。从以上实例可知，从咪唑生物碱开发可抑制或杀灭致病细菌和真菌的抗菌药物是比较可行的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物，解决目前抗生素的应用受到限制，容易导致细菌产生耐药性，致使需要合成新的抗菌药物的问题。本专利技术的第二目的是提供含有1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物的药物组合物。本专利技术的第三目的是提供1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。本专利技术通过以下技术方案来实现：本专利技术提供了由下列通式(I)表示的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用盐：其中：R代表直链或支链C1-C12烷基、苯基或卤代苯基；R1代表直链或支链C1-C12烷基、卤代苯甲基或烷基取代苯甲基。其中，C1-C12烷基包括直链或者支链的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等；卤代苯基指的是在苯环的邻位、间位、对位上存在单个或多个氟、氯、溴、碘等卤素取代的苯基；卤代苯甲基指的是在苯环的邻位、间位、对位上存在单个或多个氟、氯、溴、碘等卤素取代的苯甲基；烷基取代苯甲基指的是在苯环的邻位、间位、对位上存在C1-C12烷基取代的苯甲基。本专利技术的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物的盐是指药学上可接受的盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸。反应生成的盐。本专利技术的化合物包括：2-乙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(1)2-乙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(2)2-乙基-1-[4-(4-溴苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(3)2-乙基-1-[4-(4-甲基苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(4)2-乙基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(5)2-乙基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(6)2-乙基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(7)2-乙基-1-(4-庚氧基)苯基-1H-咪唑(8)2-乙基-1-(4-辛氧基)苯基-1H-咪唑(9)2-丙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(10)2-丙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(11)2-丙基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(12)2-丙基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(13)2-丙基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(14)2-苯基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(15)2-苯基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(16)2-苯基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(17)2-苯基-1-(4-庚氧基)苯基-1H-咪唑(18)2-(4-三氟甲基)苯基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(19)。本专利技术的化合物是通过以下步骤制备的：1、通式II为起始物质：2、在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与羧酸反应，得到化合物III：3、化合物III的在乙腈中与五硫化二磷反应，得到化合物IV：4、而后在乙醇中，化合物IV与等摩尔的氨基乙醛二甲醇，回流反应5h；反应结束后蒸除溶剂，通式柱层析得化合物V：5、在H2(60psi)环境下，化合物V经钯碳(20％H2O)催化，60℃反应4h，滤除催化剂、蒸干溶剂得化合物VI：6、化合物VI分别与卤代直链或支链C1-C12烷、碘苯及取代碘苯、苄基氯及取代苄基氯得由通式I表示的化合物：反应路线如下：路线1：(a)RCOOH,DCC/DMF,60℃；(b)P2S5/CH3CN,N(C2H5)3,refluxing；(c)NH2CH2CH(OCH3)2/ethanol,refluxing；(d)H2,Pd/C,ethanol,60℃；(e)R1X,NaOH/DMF,100℃.本专利技术的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用盐作为有效成分，和常规药用载体可制成常规制剂，制备成适合口服、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的片剂或糖衣片剂、舌下片剂、胶囊剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可使用悬浮剂等剂型。本专利技术的化合物的用药量，对成人来说，每天500-1000mg比较合适。本专利技术的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用盐可用于制备抗菌药物，治疗细菌感染。采用上述技术方案的积极效果：本专利技术的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用盐对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，以及对其他革兰氏阴性菌(如绿脓杆菌、肺炎克雷伯氏菌、变形杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等)以及多种革兰阳性菌均具有抑制作用，在一些方面抗菌效果好于环丙沙星和阿莫西林，因此，该化合物可用于制备抗菌药物，为抗菌药物的研发提供了新的思路。具体实施方式本专利技术中所使用的菌种来源说明：金黄色葡萄球菌(S.AureusATCC29213)、大肠杆菌(E.ColiATCC8739)、绿脓杆菌(P.AeruginosaATCC27853)、肺炎克雷伯氏菌(K.PeneumoniaeATCC10031)、变形杆菌(Proteusbacillusvulgaris,ATCC35659)、沙门氏菌(SalmonellaATCC14028)、巴氏杆菌(PasteurellaATCC6529)、三种革兰阳性菌(M.MutansATCC25175,MicrococcusluteusATCC21102,PneumococcusATCC15519)及对耐青霉素钠大肠杆菌(Penicillin-resistanceE.coli,PREC)均购自上海坤肯生物化工有限公司。下面通过实施例、试验例和制剂实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，但不应理解为对本专利技术的限制，其中，实施例用于说明化合物的制备以及抗菌药物的制备，试验例用于说明本专利技术的化合物的药理作用及相对于其他抗菌药物的优越性，制剂实施例用于说明包含由本专利技术提供的化合物的药物制剂。[实施例1]制备N-(4-苄氧基)丙酰胺圆底烧瓶中，向苄氧基苯胺(19.9g,100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF,100mL)溶液，加入二环己基碳二亚胺(D本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列通式(I)表示的1‑取代苯基‑2‑烷基咪唑衍生物及其可用盐：

【技术特征摘要】
1.由下列通式(I)表示的1-取代苯基-2-烷基咪唑衍生物及其可用盐：其中：R代表直链或支链C1-C12烷基、苯基或卤代苯基；R1代表直链或支链C1-C12烷基、卤代苯甲基或烷基取代苯甲基。2.根据权利要求1所述的化合物为：2-乙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(1)2-乙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(2)2-乙基-1-[4-(4-溴苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(3)2-乙基-1-[4-(4-甲基苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(4)2-乙基-1-(4-丁氧基)苯基-1H-咪唑(5)2-乙基-1-(4-戊氧基)苯基-1H-咪唑(6)2-乙基-1-(4-己氧基)苯基-1H-咪唑(7)2-乙基-1-(4-庚氧基)苯基-1H-咪唑(8)2-乙基-1-(4-辛氧基)苯基-1H-咪唑(9)2-丙基-1-[4-(4-氟苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(10)2-丙基-1-[4-(4-氯苯甲氧基)]苯基-1H-咪唑(11)2-丙基-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙先宇，贺显晶，刘媚钰，钟春艳，吕明月，郑贵林，刘远新，
申请(专利权)人：黑龙江八一农垦大学，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23