组织蛋白酶K抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物及其药物组合物，这些化合物及包含这些化合物的组合物可以用作骨吸收抑制剂来治疗相关的疾病。其中，所述的组织蛋白酶包括但不限于组织蛋白酶K。

Cathepsin K inhibitors and uses thereof

The present invention relates to compounds and pharmaceutical compositions for the treatment or prevention of cathepsin dependent conditions, these compounds and compositions comprising these compounds can be used as a bone resorption inhibitor for the treatment of related diseases. Wherein the cathepsin includes, but is not limited to, cathepsin K.

【技术实现步骤摘要】
组织蛋白酶K抑制剂及其用途专利
本专利技术属于制药领域。本专利技术涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物及其药物组合物。这些化合物及包含这些化合物的组合物可以用作骨吸收抑制剂来治疗相关的疾病。
技术介绍
骨质疏松是老年人尤其是绝经期及绝经后妇女中的一种常见病、多发病。随着当代疾病谱的改变，WHO把骨质疏松症列为中老年三大疾病之一，在常见病中居第7位。大约50％年满50岁的妇女和20％的男性遭受骨质疏松引起的骨折。目前治疗骨质疏松的常见药物有抗骨吸收药物、促进骨形成药物、前两者的双重作用药物、生物药或其他药物，但药物大多副作用较大，新型的治疗药物处于急需中。组织蛋白酶(Cathepsin)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，在生物界已发现20余种，在人体中主要存在11种，它们与人类肿瘤、骨质疏松、关节炎等多种重大疾病密切相关。组织蛋白酶的主要亚型有组织蛋白酶B、F、H、L、K、S、W和Z。组织蛋白酶S主要表达在抗原呈递细胞中，因组织蛋白酶S调节抗原提呈作用，所以被认为是调节免疫反应的重要靶点。组织蛋白酶L参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官的发育等。组织蛋白酶B在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布，以酶原的形式贮存在溶酶体中，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。组织蛋白酶K(其已知也被缩写为catK)也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2。组织蛋白酶K选择性地大量表达于破骨细胞，其生理作用底物正是在有机骨基质中含量达95％的Ⅰ型胶原，除此之外它还能降解骨基质中的骨桥接素和骨连接素，是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，它对成骨胶原的降解能力远远高于各种酶，是骨吸收过程中的一个关键酶，也是近年来骨质疏松研究中的一个热点。在人体内，组织蛋白酶K对生理过程的作用十分重要而且极其复杂。目前FDA并未批准任何一个抗组织蛋白酶K抑制剂，但有相关的组织蛋白酶K抑制剂正在进行临床研究。目前研究进展较快的为默沙东的Odanacatib，但由于其对组织蛋白酶S也具有较好的抑制效果，对多种组织蛋白酶的选择性抑制效果不理想，因而在临床研究中也出现了一些令人不安的副作用迹象。为了避免广谱性抑制造成临床以外的其它副作用，因此仍需要设计合成一些高选择性的组织蛋白酶K抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物或其药物组合物。本专利技术化合物或药物组合物对组织蛋白酶K具有较好的抑制活性，而对其他亚型如组织蛋白酶B、L和S等的抑制活性较差，表现出非常高的选择性。组织蛋白酶K作为骨吸收过程中的一个关键酶，是近年来骨质疏松疾病研究中的一个热门靶点，但由于组织蛋白酶多种亚型的存在，尤其是组织蛋白酶B、L和S与组织蛋白酶K有很高的同源性，且在人体内都有着非常重要的生理作用，组织蛋白酶K抑制剂在人体内很容易引起脱靶效应，产生严重的副作用。因此，如何提高组织蛋白酶K抑制剂的选择性是开发该类抑制剂必须克服的难题。本专利技术化合物不仅对组织蛋白酶K有较好的抑制活性，同时对同源性高的组织蛋白酶B、L和S的抑制效果较差，表现出高的选择性，降低了由于化合物选择性引起的脱靶副作用，从而大大提高了作为组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症药物开发的可能性。本专利技术提供一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R1a、R1b、R2a、R2b、X和Y具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R1为H、D、F、Cl或Br。在一些实施方案中，各R1a和R1b独立地为甲基或氘代甲基。在另一些实施方案中，各R1a和R1b独立地为甲基或三氘代甲基。在一些实施方案中，X为O、S、CR3aR3b或NR3c；Y为-C(R4aR4b)-或-N(R4c)-；其中，R3a、R3b、R3c、R4a、R4b和R4c具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R2a为H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；R2b为C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或R2a、R2b和与之相连的原子共同形成3-8个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环任选独立地被一个或多个R5a所取代；其中，R5a具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R2a为H、甲基、乙基、丙基、丁基、一氟甲基、二氟甲基或2,2-二氟乙基；R2b为甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基或二氟甲基；或R2a、R2b和与之相连的原子共同形成3-6个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环任选独立地被一个或多个R5a所取代；其中，R5a具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R2a为H、甲基、乙基、丙基或丁基；R2b为甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基或二氟甲基；或R2a、R2b和与之相连的原子共同形成5-6个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环任选独立地被一个或多个R5a所取代；其中，R5a具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R2a为H、甲基或乙基；R2b为甲基、乙基、三氟甲基或二氟甲基；或R2a、R2b和与之相连的原子共同形成哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、恶嗪基、吡咯烷基、咪唑啉基、恶唑烷基或噻唑烷基，其中，所述的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢嘧啶基、恶嗪基、吡咯烷基、咪唑啉基、恶唑烷基和噻唑烷基任选独立地被一个或多个R5a所取代；其中，R5a具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R3a和R3b独立地为H、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3c为H、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一些实施方案中，各R3a和R3b独立地为H、硝基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基；R3c为H、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。在一些实施方案中，各R4a和R4b独立地为H、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或R4a、R4b和与之相连的碳原子共同形成3-8个原子组成的饱和的碳环或杂环，其中，所述碳环和杂环独立任选地被一个或多个R5b所取代；其中，R5b具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R4a和R4b独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基或二氟甲基；或R4a、R4b和与之相连的碳原子共同形成3-6个原子组成的饱和的碳环，其中，所述碳环独立任选地被一个或多个R5b所取代；其中，R5b具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，各R4a和R4b独立地为H、甲基、乙基、丙基或丁基；或R4a、R4b和与之相连的碳原子共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中，所述的环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立任选地被一个或多个R5b所取代；其中，R5b具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R4c为H、羟基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或R4c、R2b和与之相连的氮原子共同形成3-8个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环独立任选地被一个或多个R5c所取代；其中，R5c具有本专利技术所描述的含义。在一些实施方案中，R4c为H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，R1为H、D、F、Cl或Br；各R1a和R1b独立地为甲基或氘代甲基；X为O、S、CR3aR3b或NR3c；Y为-C(R4aR4b)-或-N(R4c)-；R2a为H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；R2b为C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或R2a、R2b和与之相连的原子共同形成3-8个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环任选独立地被一个或多个R5a所取代；各R3a和R3b独立地为H、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3c为H、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；各R4a和R4b独立地为H、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或R4a、R4b和与之相连的碳原子共同形成3-8个原子组成的饱和的碳环或杂环，其中，所述碳环和杂环独立任选地被一个或多个R5b所取代；R4c为H、羟基、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；或R4c、R2b和与之相连的氮原子共同形成3-8个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环独立任选地被一个或多个R5c所取代；各R5a、R5b和R5c独立地为H、卤素、硝基、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、羟基取代的卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氧代(＝O)、C1-4烷基酰基、C1-4烷基磺酰基、羧基、氨基酰基、烷氧基酰基、酰氨基、磺酰氨基、烷氨基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2a为H、甲基、乙基、丙基或丁基；R2b为甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基或二氟甲基；或R2a、R2b和与之相连的原子共同形成5-6个原子组成的饱和或部分不饱和的杂环，其中，所述杂环任选独立地被一个或多个R5a所取代；各R3a和R3b独立地为H、硝基、氰基、羟基、甲基或乙基；R3c为H、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；各R4a和R4b独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或二氟甲基；或R4a、R4b和与之相连的碳原子共同形成3-6个原子组成的饱和的碳环，其中，所述碳环独立任选地被一个或多个R5b所取代；R4c为H、羟基、甲基、乙基、丙基或丁基；或R4c、R2b和与之相连的氮原子共同形成3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：周平健，阳传文，林继华，王晓军，劳锦花，薛亚萍，曹生田，吴方园，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，东莞东阳光药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44