亚甲基丙二酸酯毫微细粒的制备方法及任选含有一种或多种生物活性分子的毫微细粒技术

一种制备由至少一种通式（Ⅰ）的化合物的无规聚合物形成的毫微细粒的方法， Ｈ↓［２］Ｃ＝＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ表示－＊－ＯＲ↓［２］基团或－＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－ＯＲ↓［２］基团； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相同或不同地表示一线性或支化的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基；ｎ＝１，２，３，４或５； 其特征在于一种或多种单体在聚合之前溶解在水可混溶的质子惰性有机溶剂中，该有机溶剂与聚合介质形成对形成的聚合物是非溶剂的混合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备由聚合的亚甲基丙二酸酯化合物形成的毫微细粒的新方法，任选地含有一种或多种生物活性分子的所述毫微细粒以及含有它们的药物组合物。“毫微细粒”是指直径小于约500纳米的亚微米粒子。EP 0007895公开了由氰基丙烯酸烷基酯的乳液聚合形成的毫微细粒。制备这些氰基丙烯酸烷基酯粒子所用的方法是基于同时在水相中进行的单体的(阴离子)聚合。依照相同原理的、由亚甲基丙二酸酯聚合物构成的毫微细粒的制备过程尤其是被公开于Lescure等，Pharm.Res.,1994.11,1270-1276。其制备公开于EP 0283364中的这些单体的结构接近于氰基丙烯酸酯，但后者的腈官能团被酯或酯基酯代替。类似于氰基丙烯酸酯，它们也是在低温下在含水介质中聚合，并可生物降解。然而，如此获得的亚甲基丙二酸酯毫微细粒有某些缺点。实际上，呈毫微细粒形式的亚甲基丙二酸酯的乳液聚合，在水相并在略显酸性pH值下导致齐聚物，主要是三聚物或四聚物型齐聚物的形成，这些齐聚物是高度生物降解的。这些分子可部分地溶于水，因此这些毫微细粒在含水介质中的分散将导致它们的溶解，并导致迅速丧失粒子结构(P.Breton等，Eur.J.Pharm.Biopharm.,1996,42,95-103)。因此当一种生物活性分子与亚甲基丙二酸酯毫微细粒结合时，该分子可能会在给药后，视具体情况而定在达到活性组分起作用的位置之前、在导致形成粒子基质的齐聚物发生迅速溶解的循环液流稀释作用下被非常迅速地释放。一些实验已经显示出，在碱性pH值下的聚合可形成高分子量的聚合物，同时保持毫微细粒的尺寸不变。然而，这些合成的特征在于-不可能得到Mw＜10000，更不必说是Mw＜8000的、构成单个毫微细粒的聚合物，而不形成聚集体并且无明显存在的齐聚物，-在高pH值(pH＞7)下不可能形成Mw＞20000，更不必说是更高Mw的聚合物，而不形成聚集体，该聚集体使这些制剂无法进行血管内给药。“Mw”是指质量平均分子量(或平均分子量)，定义作Mw=∑ni.Mi2/∑ni.Mi,Mp是指数量上为主要物质的分子量。在下文中，分子量是相对于等量聚苯乙烯(Ep)表示的。因此该制备方法不适合于制备组成如下的聚亚甲基丙二酸酯毫微细粒-平均分子量约5000～10000，特别是约8000的聚合物，-平均分子量大于20000而不形成聚集体的聚合物。因此本专利技术涉及直径小于500nm，特别是100～500nm的亚甲基丙二酸酯毫微细粒的制备，该毫微细粒是由质量范围很宽(Mw约2000～80000)的均一分子形成的。其原理在于在水可混溶的质子惰性有机相中溶解单体，但是该质子惰性的有机相在毫微细粒的制备条件下与含水聚合介质形成一种对形成的聚合物为非溶剂的混合物。“质子惰性的有机相”或“质子惰性的有机溶剂”，是指无不稳定的可引发阴离子的质子的有机相或溶剂。本专利技术制备方法的优点是多方面的-它可使单体在聚合介质中分散得更均匀，-它利用了一种非氯化的并且由于其挥发性而易于脱除的溶剂，-它防止了聚合物聚集体的形成，-它可使聚合产率提高，-在形成直径小于500nm的毫微细粒中，它可形成分子量范围很宽(Mw为约2000～100000，特别是约2000～80000)的聚合物。而且，该方法还可使用分散剂，如非离子表面活性剂或保护聚合物的胶体，这些分散剂可形成具有柔性表面性能的粒子。最后，可以通过调节下述制备条件，精确地控制形成本专利技术的毫微细粒的齐聚物/聚合物的分子量-有机相中的单体浓度，-聚合介质的pH值和摩尔浓度，-分散剂的性质和浓度，-水相(聚合介质)/有机相的体积比，-在水相中引入有机混合物的方式。因此第一方面，本专利技术涉及由至少一种通式(Ⅰ)的化合物的无规聚合物形成的毫微细粒的制备方法， (Ⅰ)其中A表示 基团或 基团；R1和R2相同或不同地表示一线性或支化的C1～C6烷基；n=1,2,3,4或5；其特征在于，单体(一种或多种)在聚合之前溶解在与水可混溶的质子惰性有机溶剂中，该有机溶剂与聚合介质形成对形成的聚合物是非溶剂的混合物。在一有利的方面，本专利技术涉及由通式(Ⅰ)化合物的聚合物形成的毫微细粒的制备方法， (Ⅰ)其中A表示 基团或 基团；R1和R2相同或不同地表示一线性或支化的C1～C6烷基；n=1,2,3,4或5；其特征在于单体在聚合之前溶解在与水可混溶的质子惰性有机溶剂中，该有机溶剂与聚合介质形成对形成的聚合物是非溶剂的混合物。按照本专利技术的一特别方面，本专利技术方法可制备直径小于500nm，优选100～500nm的毫微细粒，其平均分子量(Mw)为约1000～100000，特别是约1000～80000，尤其是约2000～80000，优选约8000～80000。特别地，本专利技术方法包括如下步骤-制备至少一种通式(Ⅰ)的化合物在一水可混溶的质子惰性有机溶剂中的溶液，-在pH值为4.5～10下将有机相在搅拌下加入到含水聚合介质中，-在均化该混合物并在真空下蒸发掉有机溶剂后回收如此获得的毫微细粒。也可将含水聚合介质加入到含事先溶解的单体的有机相中，按照另一方面，本专利技术的方法包括如下步骤-制备至少一种通式(Ⅰ)的化合物在一水可混溶的质子惰性有机溶剂中的溶液，-在pH值为4.5～10下，在搅拌下向该有机相中加入含水聚合介质，-在均化该混合物并在真空下蒸发掉有机溶剂后回收如此获得的毫微细粒。如在后面实施例中所述的，聚合介质的pH值根据要制备的聚合物的分子量进行选择。有利地，通过连续搅拌约30分钟来均化有机相和含水介质的混合物，然后任选地，通过蒸馏水来完成制备。形成的聚合物在聚合介质中沉淀，并可通过例如过滤的方式来回收。然后可将如此获得的毫微细粒悬浮液进行调节并冷冻干燥。用于分散单体的质子惰性有机溶剂必须是所述单体的溶剂，该单体也应该与水混溶。优选地，该溶剂选自丙酮，乙腈，二噁烷和四氢呋喃，特别优选的是丙酮。本专利技术方法的优选方面如下-通式(Ⅰ)的单体在有机溶剂中的浓度约为30mg/ml～150mg/ml；-聚合介质的摩尔浓度约为1/30M～1/3M；-水相与有机相的体积比为3/1～20/1，优选3/1～15/1。有利地，聚合介质含有一种或多种表面活性剂或保护胶体。表面活性剂例如可为离子型或非离子型表面活性剂。优选使用非离子型表面活性剂，它们选自聚氧化亚乙基和聚氧化亚丙基的共聚物，poloxamers和多乙氧基醚。作为保护胶体，优选使用多糖衍生物，如葡聚糖，水溶性纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯醇。优选地，用于按照本专利技术方法形成毫微细粒的聚合化合物为通式(Ⅰ)的化合物，其中A表示 基团，n=1,R1=R2=乙基。在另一优选的方面，用于按照本专利技术方法形成毫微细粒的聚合化合物为通式(Ⅰ)的化合物，其中A表示 基团，R1=R2=丙基。有利地，通式(Ⅰ)中A表示定义如上的 基团或 基团的化合物的混合物，也可以进行无规聚合。在第二方面中，本专利技术涉及由该方法获得的、由至少一种通式(Ⅰ)的亚甲基丙二酸酯化合物的无规聚合物形成的毫微细粒，该毫微细粒的直径小于500nm，优选100～500nm，其平均分子量(Mw)为约1000～100000，特别是约1000～80000，尤其是约2000～80000，优选约8000～80000。特别地，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：N·布鲁马格尼茨，X·古尔隆，P·布里顿，P·库威里尔，F·里斯库雷，C·鲁克斯卡美斯，G·里伊斯，
申请(专利权)人：维赫索拉公司，
类型：发明
国别省市：