三环三唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及对西格玛受体，尤其是西格玛‑1受体具有大的亲和力的新的三环三唑化合物，以及其制备方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环三唑化合物
本专利技术涉及对西格玛受体，尤其是西格玛-1受体具有大的亲和力的新的三环三唑化合物，以及其制备方法，包含它们的组合物，以及它们作为药物的用途。
技术介绍
近年来，通过更好地理解与目标疾病相关联的蛋白质和其它生物分子的结构，已经大大帮助了新的治疗剂的研究。这些蛋白质中的一个重要类别是西格玛(σ)受体，它是可与阿片样物质(opioids)的烦躁不安、引起幻觉和心兴奋剂的效应相关的中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体。从西格玛受体的生物学和功能的研究来看，已经有证据表明西格玛受体配体可用于治疗精神病和运动障碍，诸如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病(Huntington'schorea)或图雷特氏综合征(Tourette'ssyndrome)相关联的运动障碍，且可用于治疗帕金森氏病(Parkinson'sdisease)(Walker，J.M.等人，药理学评论(PharmacologicalReviews)，1990年第42卷第355期)。已经报道，已知的西格玛受体配体林卡唑(rimcazole)在临床上显示了在治疗精神病中的效应(Snyder，S.H.，Largent，B.L.，神经精神病学杂志(J.Neuropsychiatry)，1989年第1卷第7期)。西格玛结合位点对某些阿片苯并吗吩酚(benzomorphan)的右旋异构体，诸如(+)-SKF10047、(+)环唑辛和(+)-喷他佐辛具有优先亲和力，并且对于一些发作性睡眠剂诸如氟哌啶醇也具有优先亲和力。如本申请中使用的“一个或多个西格玛受体”是众所周知的，并且使用以下引文定义：该结合位点表示不同于阿片样物质、NMDA、多巴胺能和其它已知的神经递质或激素受体家族的典型蛋白质(Thisbindingsiterepresentsatypicalproteindifferentfromopioid,NMDA,dopaminergic,andotherknownneurotransmitterorhormonereceptorfamilies)(G.Ronsisvalle等人，理论化学与应用化学(PureAppl.Chem.)第73卷，第1499页-第1509页(2001年))。西格玛受体具有至少两种亚型，其可以通过这些药理活性药品的立体选择性异构体来区分。SKF10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。西格玛-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾、肝、肾、胃肠道)以及在胚胎发育最早阶段中表达的非阿片类型受体，并且显然涉及大量生理功能。已经描述了其对各种药物的高亲和力，诸如对于SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等，已知的具有镇痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体。鉴于其在与镇痛、焦虑、成瘾、遗忘、抑郁、精神分裂、应激、神经保护和精神病相关的过程中的可能的生理作用，西格玛-1受体在药理学中具有极大意义[Kaiser等人(1991年)神经传递(Neurotransmissions)第7卷(第1期)：第1页-第5页]、[Walker，J.M.等人，药理学评论(PharmacologicalReviews)，1990年，第42卷，第355期]和[BowenW.D.(2000年)瑞士药学学报(PharmaceuticaActaHelvetiae)第74卷：第211页-第218页]。西格玛-2受体也在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、内分泌系统、肝、肾)中表达。西格玛-2受体可以是在调节细胞增殖或细胞发育中可起重要作用的新的细胞凋亡途径中的成分。该途径似乎由接合到细胞内膜并位于储存钙的细胞器(诸如内质网和线粒体)中的西格玛-2受体组成，其也具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导中的信号通路。西格玛-2受体的激动剂诱导细胞形态改变、几种类型细胞系中细胞凋亡以及调节p-糖蛋白mRNA的表达，以使它们作为用于癌症的治疗的抗肿瘤剂是潜在有用的。事实上，已经观察到西格玛-2受体激动剂诱导乳腺肿瘤细胞系中细胞凋亡，该乳腺肿瘤细胞系耐受破坏DNA的普通抗肿瘤剂。此外，在西格玛-2受体的激动剂没有细胞毒性的浓度下，西格玛-2受体的激动剂增强这些抗肿瘤剂的细胞毒性效应。因此，在诱导细胞凋亡的剂量或在与其它抗肿瘤剂结合以恢复耐药性的亚毒性剂量，西格玛-2受体的激动剂可用作抗肿瘤剂，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂，并显著降低其有害效应。西格玛-2受体的拮抗剂可以防止由典型的精神抑制剂引起的不可逆运动副作用。事实上，已经发现，西格玛_2受体的拮抗剂作为用于改善延迟性运动障碍的弱化效应的试剂可以是有用的，该延迟性运动障碍出现在由于以典型的抗精神病药，诸如氟哌啶醇长期治疗精神病的患者中。西格玛-2受体也似乎在某些退化性病症中起作用，其中阻断这些受体可以是有用的。内源性西格玛配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的西格玛位点介导的药品效应包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R.等人，TrendsPharmacol.Sci.，1992年第13卷：第85页-第86页)。大多数研究暗示西格玛结合位点(受体)是信号传导级联的质膜组件。已经将已报道为选择性西格玛配体的药品评价为抗精神病药(Hanner，M.等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)，1996年，第93卷：第8072页-第8077页)。在CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体表明西格玛受体可作为这三个系统之间的联系的可能性。鉴于西格玛受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗施用，曾致力于寻找选择性配体。因此，现有技术公开了不同西格玛受体配体。例如，国际专利申请W02007/098961描述了对西格玛受体具有药理活性的4,5,6,7四氢苯并[b]噻吩衍生物。EP1847542中也公开了螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及对西格玛受体具有药理活性的吡唑衍生物(EP1634873)。W02009/071657公开了一些三环三唑化合物，尽管在结构上不同于本专利技术对西格玛受体具有活性的三环三唑化合物。然而，仍然需要发现对西格玛受体具有药理活性的化合物，其既具有有效性和选择性，也具有良好的“可药性(drugability)”性质，即，与给药、分布、代谢和排泄相关的良好药物性质。令人惊讶地，本专利技术的作者已经观察到，具有通式(I)的新的三环三唑化合物对于西格玛受体显示出从良好到极好的亲和力。因此，这些化合物特别适合作为用于预防和/或治疗与西格玛受体相关的病症或疾病的药物中的药理学活性剂。
技术实现思路
本专利技术公开了对西格玛受体具有大的亲和力并在生理介质中具有高溶解度的新型化合物，其可用于治疗西格玛相关的病症或疾病。特别地，本专利技术的目的是具有通式(I)的新的三环三唑化合物：其中R1是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有通式(I)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.02 EP 14382254.21.一种化合物，所述化合物具有通式(I)：其中R1是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C3-9环烷基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂环烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元芳基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂芳基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基，所述环烷基基团任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代；-(C(R4)2)m-杂环烷基，所述杂环烷基基团是具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；-(C(R4)2)m-芳基，所述芳基基团是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；或-(C(R4)2)m-杂芳基，所述杂芳基基团是具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环；R2是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元芳基；或任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的取代5或6元杂芳基；R3是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；-CO2R7基团；或-(C(R4)2)m-CONR8R9；R4是H或C1-6烷基；R5、R6和R7是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；R8和R9独立地表示H、C1-6烷基；或-(C(R4)2)m-芳基，所述芳基基团是任选被至少一个选自5或6-元杂环烷基、卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6-元环；Z是CH2或C＝O以及n是0或1；m是0、1或2；或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H；任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的C1-6烷基；具有至少一个选自O、N或S的杂原子并且任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元杂环烷基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基，所述环烷基基团任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代；或-(C(R4)2)m-芳基，所述芳基基团是任选被至少一个选自卤素、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基取代的5或6元环，其中R4和m如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的化合物，其中R1是H、C1-6烷基或选自基团：其中Ra表示氢、卤素、C1-3烷基或三卤代烷基。4.根据权利要求1或权利要求3中任一项所述的化合物，其中R2是任选由至少一个卤素原子取代的苯基。5.根据权利要求1或权利要求4中任一项所述的化合物，其中R3是H；C1-6烷基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；或-CO2R7基团；其中R4和m如权利要求1所定义，并且R5、R6和R7是C1-6烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H；C1-6烷基或选自基团：其中Ra表示氢、卤素、C1-3烷基或三卤代烷基；R2是任选被至少一个卤素原子取代的苯基；以及R3是H；C1-6烷基；-(C(R4)2)m-C3-9环烷基；-SO2R5基团；-COR6基团；或-CO2R7基团；其中R4和m如权利要求1所定义，并且R5、R6和R7是C1-6烷基。7.根据权利要求1至权利要求6中任一项所述的化合物，具有所述以下通式：其中R1、R2、R3、Z和n如权利要求1所定义。8.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下项组成的所述组：·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪,盐酸盐，·(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，·(外消旋)(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪，·(外消旋)1-((5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-基)乙酮盐酸盐，·(外消旋)-(5a,8a-顺式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮，·(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯，·(外消旋)-(5a,8a-反式)-叔丁基-7-(4-氟苄基)-3-苯基-6,7,8,8a-四氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(5aH)-羧酸酯，·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-(4-氟苄基)-3-苯基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，·(外消旋)(5a,8a-反式)-7-苄基-3-苯基-5-丙基-5,5a,6,7,8,8a-六氢-4H-吡咯并[3,4-e][1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，·(...

【专利技术属性】
技术研发人员：费利克斯·奎瓦斯·科多韦斯，米格尔·安吉·佩里卡斯·布龙多，
申请(专利权)人：埃斯蒂维实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES