作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的化合物，包含所述化合物的组合物及其制备方法。所述化合物充当醛固酮合酶抑制剂并且可用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮症和库欣综合征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物本专利技术涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病(chronickidneydisease)、充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)、高血压(hypertension)、原发性醛固酮症(primaryaldosteronism)和库欣综合征(Cushingsyndrom)的醛固酮合酶抑制剂。本专利技术提供新型的式(I)的化合物其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基和环烷基；或R1和R2一起形成-CH2-CH2-；R5和R6独立地选自H或烷基；A1是-CH-或-N-；A2是-C(O)-或-S(O)2-；R12是杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基和卤素的取代基取代；R13是卤素、氰基、烷氧基或卤代烷氧基；R15是H、烷基、环烷基或卤素；m是零或1；并且R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零；或R9和R14一起形成-CH2-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是1并且R7和R8独立地选自H或烷基；或R7和R14一起形成-CH2-，R8和R11一起形成-CH2-CH2-，n是1，p是1并且R9和R10独立地选自H或烷基；及其药用盐。本文中专利技术人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，(血)量和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。向患有原发性醛固酮症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。根据式(I)的本专利技术的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性以及提高的代谢稳定性。本专利技术的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和。特别的烷基包括甲基、乙基和异丙基。术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价的芳族的碳环的单环的或二环的环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。术语“氰基”表示-C≡N基团。术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的氢原子中的至少一个被相同或不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.08 CN PCT/CN2014/0881331.式(I)的化合物其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基和环烷基；或R1和R2一起形成-CH2-CH2-；R5和R6独立地选自H或烷基；A1是-CH-或-N-；A2是-C(O)-或-S(O)2-；R12是杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被一至三个独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基和卤素的取代基取代；R13是卤素、氰基、烷氧基或卤代烷氧基；R15是H、烷基、环烷基或卤素；m是零或1；并且R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零；或R9和R14一起形成-CH2-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是1并且R7和R8独立地选自H或烷基；或R7和R14一起形成-CH2-，R8和R11一起形成-CH2-CH2-，n是1，p是1并且R9和R10独立地选自H或烷基；及其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是烷基或R1和R2一起形成-CH2-CH2-。3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中R1和R2是烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3和R4是H。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R13是卤素。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R15是H。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A1是-CH-。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A2是-C(O)-。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R9和R14一起形成-CH2-，R10和R11一起形成-CH2-，n是1并且p是零。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中来自R12的杂芳基选自咪唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R12是被烷基取代的吡唑基或被烷基取代的吡啶基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R12是被烷基取代的吡唑基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其选自：5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[2-(1-异丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；2-[5-[2-(1-乙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；2-[5-[2-(1-异丙基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；3，3-二甲基-2-[5-[2-(1-甲基咪唑-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；3，3-二甲基-2-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基咪唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-1-氧代-异二氢吲哚-5-甲腈；2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7，7-二甲基-6-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮；5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5′-氯-2′-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；5′-氯-2′-[5-[2-(4-甲基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；5′-氯-2′-[5-[2-(2-甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]螺[环丙烷-1，3′-异二氢吲哚]-1′-酮；(3R或3S)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；(3S或3R)-5-氯-3-甲基-2-[5-[2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[2-(4-甲氧基吡啶-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[2-(3，6-二甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[2-(1，5-二甲基吡唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(3-甲基异唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(6-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基吡嗪-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3，3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-[2-(2，5-二甲基吡唑-3-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]-3，3-二甲基-异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(5-甲基唑-4-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚-1-酮；5-氯-3，3-二甲基-2-[5-[2-(嘧啶-2-羰基)-2，6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]-3-吡啶基]异二氢吲哚...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·埃比，库尔特·E·阿姆雷因，陈军利，佰努瓦·霍恩斯普格，伯德·库茵，刘永福，李东波，汉斯·彼得·梅尔基，赖纳·E·马丁，亚历山大·迈韦格，谭雪菲，吴俊，喻建华，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH