一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备方法技术

将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂等助剂组合制备成溶液或乳液，然后将溶液或乳液与玉米芯粉混合，使含药物的溶液或乳液浸入或吸附到玉米芯粉孔隙中，经干燥或固化处理，得载药颗粒。该载药颗粒可作为囊心物，经用合适的囊材包覆，得药物微囊。这种含有非离子表面活性剂的载药颗粒或微囊遇水(或胃液)会发生自乳化过程，即药物被非离子表面活性剂包裹着以乳滴的状态释放到水(或胃液)中，从而使制剂中的伊维菌素类药物不但在水(或酸性胃液)中溶出度高，并且由于非离子表面活性剂胶束作用的存在，有效的阻碍了酸对伊维菌素类药物的催化降解作用。因此，本剂克服了口服型伊维菌素类药剂在药物吸收方面存在的不足。本剂另一特点是稳定性好，即使制剂中不加抗氧剂，仍具有很好的抗氧化性能。

【技术实现步骤摘要】
一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备方法
本专利技术属于兽药制剂制备技术，具体涉及将固体分散体技术和乳化技术组合使用，来制备一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂。
技术介绍
伊维菌素类药物是一种广谱抗寄生虫类的抗生素，它对寄生于动物体内的线虫和外寄生虫具有极强的驱杀作用，在兽医临床主要用于防治猪、牛、羊等动物的寄生虫病，有关伊维菌素类药物的“性状、药理和用途”等在《兽药手册》(朱模忠主编，化学工业出版社，2002年7月第1版，第167-174页)和许多公开的文献中均有记载和描述。难溶性药物在胃肠道中的溶出(或溶解)往往是影响药物吸收的重要因素。药物在胃中如若溶出，还应当考虑药物对胃酸的耐受性问题。文献记载和试验显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解，如伊维菌素在1升水中的最大溶解量仅为6-9微克。因此，伊维菌素类药物的水不溶性便成为制备口服型伊维菌素制剂应当考虑的问题之一。(2)猪、鸡等畜禽胃液的PH值最低可达到1-3(相当于0.001-0.1摩尔盐酸的酸度)。而具有糖苷键的伊维菌素类药物在酸性条件下不稳定，如伊维菌素易被酸催化水解为活性很低的单糖伊维菌素(MSH2B1)和伊维菌素的糖苷配基(见实施例9中的对照品1)。这提示我们，伊维菌素本身的水不溶性和易被酸催化水解的性质是影响伊维菌素口服制剂生物利用度的重要因素。，通过提高伊维菌素类药物在水中的溶出度和降低伊维菌素类药物被酸催化水解的倾向性，可有效地提高伊维菌素类药物口服制剂的生物利用度。应用表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，可提高一些疏水性药物的水溶性，并且在一些易水解药物的制剂中加入特定的表面活性剂，可增强制剂的稳定性，这是因为表面活性剂可在溶液中形成胶束，即形成了一种屏障，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了氢离子、氢氧根离子的进攻。但如果表面活性剂选择的不合适，反而会使药物的稳定性下降(平其能等编著，现代药剂学，中国医药科技出版社，1998年第1版，第141页；钟静芳主编，表面活性剂在药学中的应用，人民卫生出版社，1996年2月第1版，第465-475页)，例如在后面将提到的十二烷基硫酸钠，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用。因此，通过使用表面活性剂的方法来提高药物的溶出度，同时希望其具有抑制胃酸的催化水解作用，选择合适的表面活性剂至关重要。我们的试验显示，将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂等助剂组合制备成溶液或乳液，然后将溶液或乳液与玉米芯粉混合，使含药物的溶液或乳液浸入或吸附到玉米芯粉孔隙中，经干燥或固化处理，得载药颗粒。该载药颗粒可作为囊心物，经用合适的囊材包覆，得药物微囊。这种含有非离子表面活性剂的载药颗粒或微囊遇水(或胃液)会发生自乳化过程，即药物被非离子表面活性剂包裹着以乳滴的状态释放到水(或胃液)中，从而使制剂中的伊维菌素类药物不但在水(或酸性胃液)中溶出度高，并且由于非离子表面活性剂胶束作用的存在，有效的阻碍了酸对伊维菌素类药物的催化降解作用。因此，本专利技术提出的制剂克服了口服型伊维菌素类药剂在药物吸收方面存在的不足。本剂另一特点是稳定性好，即使制剂中不加抗氧剂，仍具有很好的抗氧化性能。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提高固体制剂中伊维菌素类药物在水中的溶出度和耐酸的催化降解作用，从而提高药物的生物利用度。本专利技术是通过筛选合适的表面活性剂等助剂来制备含伊维菌素类药物的载药颗粒、微囊或固体分散体，利用它们可制备成多种固体制剂，如预混剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊。在下文中将含伊维菌素类药物的载药颗粒、微囊或固体分散体统称为固体制剂。所述固体制剂包含重量百分比含量为0.05-2％的伊维菌素类药物，重量百分比含量为1-15％表面活性剂，余量为玉米芯粉或玉米芯粉和其它助剂。在所述的固体制剂中表面活性剂的含量应大于伊维菌素类药物含量的3倍，这是保证伊维菌素类药物在水中能溶出60％以上的必要条件。所述的伊维菌素类药物包括伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、塞拉菌素；所述的表面活性剂为亲水亲油平衡值大于11的非离子表面活性剂；所述的其它助剂包括1，2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、囊材、固体分散介质中的一种或一种以上的组合物；1，2-丙二醇在固体制剂中的重量百分比含量为0.2-1％，聚乙烯吡咯烷酮在固体制剂中的重量百分比含量为1-10％，囊材或固体分散介质在固体制剂中的重量百分比含量为5-20％；所述的囊材或固体分散介质包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、固体聚乙二醇、巴西蜡、司盘-60中的一种或一种以上的组合物。所述的固体制剂可选择下述方法之一制备。制备方法一，它包括以下制备步骤：a用相当于伊维菌素类药物重量4-10倍的溶剂将伊维菌素类药物溶解，得药物溶液，所述溶剂包括乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯和乙醇组成的共溶剂；b将所述表面活性剂与步骤a制得的药物溶液混合，在加热或不加热条件下搅拌混匀，加入相当于伊维菌素类药物10-70倍重量的水，加入或不加入含聚乙烯吡咯烷酮10-50％的水溶液，充分搅拌，混合均匀，得乳状液；c将步骤b所述的乳状液与过30目筛的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀，干燥，过30目筛，得包含伊维菌素类药物和表面活性剂的载药颗粒；d在高于所述囊材熔点的温度下将囊材融化，然后将步骤c所制备的载药颗粒与融化的囊材混合，在维持高于囊材熔点的温度下，充分搅拌，将囊材涂布于载药颗粒上，然后在搅拌条件下将物料降到室温，过24目筛，即得所述的固体制剂。制备方法二，它包括以下制备步骤：a用相当于伊维菌素类药物重量4-10倍的溶剂将伊维菌素类药物溶解，得药物溶液，所述溶剂包括乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯和乙醇组成的共溶剂；b将所述表面活性剂与步骤a制得的药物溶液混合，在加热或不加热条件下搅拌混匀，加入相当于伊维菌素类药物10-70倍重量的水，加入或不加入含聚乙烯吡咯烷酮10-50％的水溶液，充分搅拌，混合均匀，得乳状液；c将步骤b所述的乳状液与过30目筛的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀，干燥，过30目筛，即得包含伊维菌素类药物和表面活性剂的所述固体制剂。制备方法三，包括以下制备步骤：a将1，2-丙二醇与所述表面活性剂混合并加热到70-95℃，之后加入伊维菌素类药物，或加入已用溶剂溶解的含伊维菌素类药物的溶液，或加入已用溶剂溶解的含伊维菌素类药物和聚乙烯吡咯烷酮的溶液，在维持70-95℃条件下搅拌混匀，得包含表面活性剂和伊维菌素类药物的溶液；所述溶剂包括乙醇、乙酸乙酯或乙醇和乙酸乙酯；b将步骤a制得的包含表面活性剂和伊维菌素类药物的溶液，在高于所述表面活性剂熔点的温度下与过30目筛的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀，然后在搅拌条件下降至室温，干燥或不干燥，过24目筛，得包含伊维菌素类药物和表面活性剂的固体制剂。制备方法四，包括以下制备步骤：a将1，2-丙二醇与所述表面活性剂和所述的固体分散介质混合并加热到70-95℃，之后加入伊维菌素类药物，或加入已用溶剂溶解的含伊维菌素类药物的溶液，或加入已用溶剂溶解的含伊维菌素类药物和聚乙烯吡咯烷酮的溶液，充分混匀，得包含表面活性剂、固体分散介质和伊维菌素类药物的溶液；该溶液还可与水混合，进一步制备成乳液；所述溶剂包括乙醇、乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含伊维菌素类药物的固体制剂，所述固体制剂包含重量百分比含量为0.05‑2％的伊维菌素类药物，重量百分比含量为1‑15％表面活性剂，余量为玉米芯粉或玉米芯粉和其它助剂；在所述的固体制剂中表面活性剂的含量是伊维菌素类药物含量的3倍或大于3倍；所述的伊维菌素类药物包括伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、塞拉菌素；所述的表面活性剂为亲水亲油平衡值大于11的非离子表面活性剂；所述其它助剂包括1，2‑丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、囊材、固体分散介质中的一种或一种以上的组合物，1，2‑丙二醇在固体制剂中的重量比含量为0.2‑1％，聚乙烯吡咯烷酮在固体制剂中的重量比含量为1‑10％，囊材或固体分散介质在固体制剂中的重量比含量为5‑20％；所述的囊材或固体分散介质包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、固体聚乙二醇、巴西蜡中的一种或一种以上的组合物。

【技术特征摘要】
2015.12.07 CN 20151088526101.一种包含伊维菌素类药物的固体制剂，所述固体制剂包含重量百分比含量为0.05-2％的伊维菌素类药物，重量百分比含量为1-15％表面活性剂，余量为玉米芯粉或玉米芯粉和其它助剂；在所述的固体制剂中表面活性剂的含量是伊维菌素类药物含量的3倍或大于3倍；所述的伊维菌素类药物包括伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿维菌素、塞拉菌素；所述的表面活性剂为亲水亲油平衡值大于11的非离子表面活性剂；所述其它助剂包括1，2-丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、囊材、固体分散介质中的一种或一种以上的组合物，1，2-丙二醇在固体制剂中的重量比含量为0.2-1％，聚乙烯吡咯烷酮在固体制剂中的重量比含量为1-10％，囊材或固体分散介质在固体制剂中的重量比含量为5-20％；所述的囊材或固体分散介质包括单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油、固体聚乙二醇、巴西蜡中的一种或一种以上的组合物。2.按权利要求1所述的包含伊维菌素类药物的固体制剂，其特征在于选择下述方法制备所述的固体制剂：a用相当于伊维菌素类药物重量4-10倍的溶剂将伊维菌素类药物溶解，得药物溶液，所述溶剂包括乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯和乙醇；b将所述表面活性剂与步骤a制得的药物溶液混合，在加热或不加热条件下搅拌混匀，加入相当于伊维菌素类药物10-70倍重量的水，加入或不加入含聚乙烯吡咯烷酮10-50％的水溶液，充分搅拌，混合均匀，得乳状液；c将步骤b所述的乳状液与过30目筛的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀，干燥，过24目筛，得包含伊维菌素类药物和表面活性剂的载药颗粒；d在高于所述囊材熔点的温度下将囊材融化，然后将步骤c所制备的载药颗粒与融化的囊材混合，在维持高于囊材熔点的温度下，充分搅拌，将囊材涂布于载药颗粒上，然后在搅拌条件下将物料降到室温，过20目筛，即得所述的固体制剂。3.按权利要求1所述的包含伊维菌素类药物的固体制剂，其特征在于选择下述方法制备所述的固体制剂：a用相当于伊维菌素类药物重量4-10倍的溶剂将伊维菌素类药物溶解，得药物溶液，所述溶剂包括乙酸乙酯、乙醇或乙酸乙酯和乙醇；b将所述表面活性剂与步骤a制得的药物溶液混合，在加热或不加热条件下搅拌混匀，加入相当于伊维菌素类药物10-70倍重量的水，加入或不加入含聚乙烯吡咯烷酮10-50％的水溶液，充分搅拌，混合均匀，得乳状液；c将步骤b所述的乳状液与过30目筛的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀，干燥，过24目筛，即得包含伊维菌素类药物和表面活性剂的所述固体制剂。4.按权利要求1所述的包含伊维菌素类药物的固体制剂，其特征在于选择下述方法制备所述的固体制剂：a将1，2-丙二醇与所述表面活性剂混合并加热到70-95℃，之后加入伊维菌素类药物，或加入已用溶剂溶解的含伊维菌素类药物的溶液，或加入已用溶剂溶解的含伊维菌素类药...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉万，李莹，翁志飞，韩可可，任亚楠，王金萍，李蕾，沈力，
申请(专利权)人：北京科百大科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京,11