含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，及其制备方法。本发明专利技术含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明专利技术化合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用，在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用，在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中应用。

【技术实现步骤摘要】
含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物及其应用
本专利技术涉及新的吡咯并吡啶类化合物，具体地指一种含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物及其应用。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康和生命的疾病。人类恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管，排列在第二位。目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，中国每年约有180万人死于癌症，占全球1/4。c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一，人的c-Met基因位于第7号染色体长臂(7q31)，约110kb，含21个外显子。成熟的c-Met由5.0×104的α亚基和1.4×105的β亚基组成异二聚体，胞外区为α链，胞内区为β链，两条链通过二硫键相连。活化区的Tyr1234和Tyr1235的磷酸化能激活c-Met激酶。c-Met激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增强肿瘤细胞的侵袭能力并诱发肿瘤新生血管的生成。目前，c-Met激酶已经成为抗肿瘤药物研究的一个重要靶点。Discoveryoforallyactivepyrrolopyridine-andaminopyridine-basedMetkinaseinhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,3224–3229；DiscoveryofPyrrolopyridine-PyridoneBasedInhibitorsofMetKinase:Synthesis,X-rayCrystallographicAnalysis,andBiologicalActivities.J.Med.Chem.2008,51,5330–5341等文献报道了如式1中所示的一系列7-氮杂吲哚类化合物的合成及其药理活性研究，表明含7-氮杂吲哚结构的c-Met激酶抑制剂对恶性肿瘤具有明显的抑制作用。式1Structureofcompound1andcompound2为了研制出新型高效的抗肿瘤药物，本专利技术人对7-氮杂吲哚类化合物(吡咯并吡啶类化合物)进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的吡咯并吡啶类衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物及其应用。本专利技术提供如通式I所示的含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物、其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，通式I如下：其中：R1为氢、甲基、乙基或氰基；R2选自1～4个相同或不同的氢或氟；X为O或S；R3、R4为1～2个选自氢、卤素、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、被卤代的(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基、(C1～C6)烷基硫基、被单或双(C1～C6烷基)取代的氨基、(C1～C6)烷基酰氨基、(C1～C6)烷基亚磺酰基、(C1～C6)烷基酰基、被单或双(C1～C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1～C3)亚烷基二氧基。本专利技术优选涉及如上述通式I的化合物、其几何异构体、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R1为氢或甲基；R2为F，其取代位为苯环上与X所连碳原子的邻位；X为O；R3为H；R4为1～2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。本专利技术中，所述通式I的含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物特别优选下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-溴苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、1-(3-溴苯基)-N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2-氟-4-溴苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：其中：R1为氢、甲基、乙基或氰基；R2选自1～4个相同或不同的氢或氟；X为O或S；R3、R4为1～2个选自氢、卤素、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、被卤代的(C1～C4)烷基或(C1～C4)烷氧基、(C1～C6)烷基硫基、被单或双(C1～C6烷基)取代的氨基、(C1～C6)烷基酰氨基、(C1～C6)烷基亚磺酰基、(C1～C6)烷基酰基、被单或双(C1～C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1～C3)亚烷基二氧基。2.根据权利要求1所述的含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于：R1为氢或甲基；R2为F，其取代位为苯环上与X所连碳原子的邻位；X为O；R3为H；R4为1～2个选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。3.根据权利要求1所述的含萘啶酮结构的吡咯并吡啶类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-3-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-溴-2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(3-(三氟甲基)苯基)1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(3-氟-4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(2-氟-4-溴苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、1-(3-溴苯基)-N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟-3-氯苯基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺、N-(4-((1-甲基-1H-吡咯并[2...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐启东，郑鹏武，朱五福，王林啸，段永丽，欧阳宜强，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36