具有CDK4/6和HDAC抑制活性的新型杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的具有式(I)的新型杂环衍生物及其盐、包括可药用盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
具有CDK4/6和HDAC抑制活性的新型杂环衍生物
本专利技术涉及新型杂环衍生物及其药物组合物，特别是作为CDK4/6或HDAC抑制剂的新型杂环衍生物及其药物组合物。本专利技术还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱如癌症中的用途。
技术介绍
周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）是一类丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素（cyclin）形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期的过程中，cyclins周期性连续的表达和降解，并分别结合到由它们瞬时活化的CDK上，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。CDK4/6-CyclinD复合物的底物为pRb。G1期早期,pRb被磷酸化,继而引起其与组蛋白脱乙酰基蛋白(HDAC)形成的复合物被破坏,其中的转录因子E2F-1和DP-1被释放出来,正反馈调节某些基因的转录,这些基因的蛋白产物，都是细胞在S期进程所必需的。在肿瘤细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷,从而增加DNA与组蛋白之间的引力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于一些肿瘤抑制基因的表达。CDK4/6的高度活化以及HDAC过度表达同时促进了肿瘤细胞的增殖。靶向CDK4/6的同时靶向HDAC的抑制剂能够更加有效地抑制肿瘤细胞进入S期，阻滞在G1期。因此，同时靶向CDK4/6和HDAC的抑制剂具有更好的药效，能够降低耐药性和毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的化合物是CDK4/6或HDAC抑制剂，可用于治疗受CDK4/6或HDAC介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括乳癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌等。本专利技术还涉及使用本专利技术的化合物或包含本专利技术的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。本专利技术涉及新的具有式(I)的新型杂环衍生物及其盐、包括可药用盐：其中：R1选自H、、、、、、、、、、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳环，其中R4和R5分别是氢基、烃基、环烷基、杂原子环烷基、芳基或杂芳环；R2是C3-7烷基；任选被一个选自C1-6烷基和OH的取代基取代的C4-7环烷基；任选被一个选自C1-6烷基、C(CH3)2CN和OH的取代基取代的苯基；任选被一个环丙基或C1-6烷基取代的哌啶基；任选被一个环丙基或C1-6烷基取代的四氢吡喃基；或二环[2.2.1]庚烷基；R3选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的氧化嘧啶基，取代或未取代的吡嗪基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的咪唑基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代异吲哚基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻唑基，取代或未取代噁唑啉基，取代或未取代噻吩基；R4选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、其中n=3~7，A、D各自独立选自价键、O、NH、NR7、CO、C(S)NH2、C(O)NH2、NH2C(O)、NH2C(S)、CH2或S(O)1~2，R5、R6、R7可各自独立的选自H、OH、C1-C8烷烃、-(CH2)t(C6-C10烷烃)、-(CH2)t(C6-C10杂烷烃)、-(CH2)t(C3-C10)环烷烃)、-(CH2)t(C6-C10环杂烷烃)，其中t代表数字0-4，所有的烷烃可选择被一个或更多的F或Cl取代；L是价键、O、NH、C(O)、C(S)NH2、C(O)NH2、NH2C(O)、NH2C(S)、CH2或S(O)1~2；X和Z各自独立选自CH、N，当Z选N时，R1为无取代基。本专利技术所述新型杂环衍生物可以根据常规药物配制技术与药物载体或赋形剂(例如药学上可接受的载体和赋形剂)混合形成药物制剂。可以将所述新型杂环衍生物作为活性成分混合在任何常用的口服剂型中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂和液体制剂(例如酏剂和混悬剂)，其中包含着色剂、矫味剂、稳定剂和掩盖味道的物质。对于混合口服剂型来说，所述新型杂环衍生物作为活性成分可以与各种普通片剂材料(例如淀粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖和磷酸二钙)混合以助于压片和装入胶囊。可以将所述新型杂环衍生物在药学上可接受的无菌液体载体例如无菌水、无菌有机溶剂或者两者的混合物中溶解或混悬。液体载体可以是适合注射剂的载体，比如生理盐水、丙二醇或者聚乙二醇水溶液。在其他情况下，还可以将微粉化的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或分散在适当的油(例如花生油)中来制得。液体药物制剂(指无菌溶液或混悬剂)可以用于静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或者皮下注射。本专利技术还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本专利技术所述新型杂环衍生物。除此之外，所述药物组合物还可以包含一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。具体实施方式下面对本专利技术的各个方面和特点作进一步的描述。本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。在本专利技术化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。本专利技术还涉及新的中间体和/或起始原料。特别优选与实施例中提到的那些相同或者相似的反应条件和新中间体。中间体和终产物都可以根据常规方法进行后处理和/或纯化，所述常规方法包括调节pH、萃取、过滤、干燥、浓缩、色谱法、研磨、结晶等。另外，本专利技术化合物还可以通过本领域已知的各种方法或者本文所述方法的变通方法进行制备。下列实施例仅用于举例说明本专利技术，不以任何方式对本专利技术进行限制。实施例18-((4-((7-环戊基-6-(二甲氨基甲酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-8-氧代辛酸甲酯的制备步骤1.1：8-((4-氨基苯胺)氨基)-8-氧代辛酸甲酯的制备在500mL单口瓶中加入辛二酸单甲酯（3.97g，21.3mmol），对苯二胺(2.31g,21.3mmol），DMF30mL及DIPEA(13mL,74.4mmol)。室温搅拌5分钟。加入EDCI（4.5g，23.4mmol），室温搅拌过夜。反应结束后缓慢滴加氯化铵水溶液（30g氯化铵，300mL水），滴毕，室温搅拌2h，过滤，收集固体，真空干燥，得粉红色固体3.19g，产率=51%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.19(d,J=8.5Hz,2H),6.47(d,J=8.5Hz,2H),4.82(s,2H),3.57(s,3H),2.29(t,J=7.4Hz,2H),2.19(t,J=7.4Hz,2H),1.53(h,J=7.4Hz,4H),1.35本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其可药用盐其中：R1选自H、、、、、、、、、、烯基、炔基、杂环基、芳基、杂芳环，其中R4和R5分别是氢基、烃基、环烷基、杂原子环烷基、芳基或杂芳环；R2是C3-7烷基；任选被一个选自C1-6烷基和OH的取代基取代的C4-7环烷基；任选被一个选自C1-6烷基、C(CH3)2CN和OH的取代基取代的苯基；任选被一个环丙基或C1-6烷基取代的哌啶基；任选被一个环丙基或C1-6烷基取代的四氢吡喃基；或二环[2.2.1]庚烷基；R3选自取代或未取代的芳基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的氧化嘧啶基，取代或未取代的吡嗪基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的咪唑基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代异吲哚基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻唑基，取代或未取代噁唑啉基，取代或未取代噻吩基；R4选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、其中n=3~7，A、D各自独立选自价键、O、NH、NR7、CO、C(S)NH2、C(O)NH2、NH2C(O)、NH2C(S)、CH2或S(O)1~2，R5、R6、R7可各自独立的选自H、OH、C1-C8烷烃、-(CH2)t(C6-C10烷烃)、-(CH2)t(C6-C10杂烷烃)、-(CH2)t(C3-C10)环烷烃)、-(CH2)t(C6-C10环杂烷烃)，其中t代表数字0-4，所有的烷烃可选择被一个或更多的F或Cl取代；L是价键、O、NH、C(O)、C(S)NH2、C(O)NH2、NH2C(O)、NH2C(S)、CH2或S(O)1~2；X和Z各自独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：向荣，范艳，李永涛，郭庆祥，黄志，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12