一种硝唑尼特晶体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗寄生虫药物硝唑尼特晶体的制备方法。将硝唑尼特粗品回流溶解于足量的有机溶剂中，加入活性炭脱色，回流，趁热过滤，后将滤液冷却降温析晶。该方法降低了硝唑尼特降解风险、解决了现有技术中产品晶型不符及纯度不够等问题，且本方法环境污染小、成本低、后处理简单，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种硝唑尼特晶体的制备方法
本专利技术涉及一种有机化合物晶体的制备方法，具体来说，本专利技术涉及一种抗寄生虫药物硝唑尼特晶体的制备方法。
技术介绍
硝唑尼特(Nitazoxanide，CAS号：55981-09-4)为硝基噻唑苯酰胺化合物，1996年在墨西哥首次作为抗寄生虫药物上市，后陆续在澳大利亚、新西兰、美国等国上市。上市剂型为片剂(500mg)和干混悬剂(60ml,100mg/5ml)；美国于2002年11月22日批准硝唑尼特作为由隐孢子虫、蓝氏贾第鞭毛虫引起的12月-11岁儿童腹泻的治疗药物上市，剂型为混悬剂。其结构式为：原研专利US3950351公开了一种硝唑尼特的制备方法，其方法如下：在邻乙酰水杨酰氯中，滴入用四氢呋喃溶解的2-氨基-5-硝基噻唑，然后滴加入三乙胺，搅拌后倒入入水中，过滤，水洗干燥，甲醇重结晶，经检测其晶体X粉末衍射图谱如图1。这种制备方法的缺点在于硝唑尼特粗品在甲醇中溶解度很小，即使回流溶解，也需要一百倍以上的溶剂溶解，溶剂用量大，增加成本，降低产能，不适宜工业化生产；另外用醇重结晶使产品降解产物增多，产品纯度降低。专利CN101007792中公开了一种硝唑尼特的方法，具体为：向丙酮中加入乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑，-2℃～3℃下搅拌。继而一次加入所合计N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，三乙胺，待反应完成后倒入水中搅拌，将反应物过滤，得粗品，然后用二氯甲烷重结晶，得到纯品。这种方法的缺点在于硝唑尼特粗品在二氯甲烷中几近难溶，用该溶剂研究重结晶溶剂损耗量大，增加成本，不适于工业化大生产。专利CN103159697公开了一种制备硝唑尼特的方法：在50℃～70℃下，用乙酰水杨酸与氯化亚砜进行反应，生成邻乙酰水杨酰氯，然后利用1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)将邻乙酰水杨酰氯配成溶液，滴加到2-氨基-5-硝基噻唑、三乙胺与1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺的混合液中，滴加完成后，在室温下搅拌20～60min，反应结束过滤，滤液加入水中逼晶，得粗品。将粗品用DMF溶解后加入乙醇析晶。这种方法的缺点在于这种逼晶方法虽降低了溶剂消耗，但用乙醇做逼晶溶剂促进了硝唑尼特降解杂质的产生，降低了产品的纯度；另外使用了高沸点的溶剂DMF，不易于残余溶剂的后处理。CN104447613提供了一种一步合成硝唑尼特的方法，采用异丙醇析晶，这种方法同样增加了硝唑尼特降解杂质的产生，降低了产品的纯度。
技术实现思路
针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种新的硝唑尼特晶体的制备方法，本方法降低了硝唑尼特纯化过程中降解风险、解决了现有技术中产品晶型不符及纯度不够等问题，且本方法环境污染小、成本低、后处理简单，适合工业化生产。具体而言，本专利技术所要解决的问题是通过以下技术方案实现的。本专利技术是提供一种硝唑尼特晶体的制备方法，具体如下：一种硝唑尼特晶体的制备方法，其特征在于将硝唑尼特粗品溶解于溶剂中，回流，冷却结晶，其中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃或其混合液。上述溶剂的用量与硝唑尼特粗品的摩尔比为75-120：1，优选75-100：1。上述溶剂中四氢呋喃与丙酮的体积比为1：1～4。进一步地，所述的制备方法具体步骤如下：a.将硝唑尼特粗品溶解于溶剂中，回流，待固体溶清后加入活性炭脱色；b.将步骤a所得的混合液趁热过滤，滤液自然冷却至室温；c.晶体析出后继续降温，搅拌；d.将步骤c得到的晶体抽滤，真空干燥得纯品。所述步骤a中所述活性炭用量为硝唑尼特粗品质量的0.005-0.03倍。所述步骤c中温度降至0～-5℃。本专利技术所述的起始原料硝唑尼特粗品根据专利文献专利US3950351公开的方法制备。硝唑尼特本身比较难溶，本专利技术对其溶解性进行了研究，结果如下：结果显示，硝唑尼特在DMSO及DMF中较易溶解，在醇类溶剂及二氯甲烷、乙酸乙酯中难溶，在四氢呋喃及丙酮中常温难溶，回流可溶解。进一步，本专利技术对硝唑尼特制备过程中的降解机制做了研究，继续考察硝唑尼特在溶剂中的稳定性，研究结果显示其降解反应如下：通过HPLC考察其在不同溶剂中降解杂质产生情况，研究其结晶溶剂，其结果如下：结果显示由于水和醇类溶剂能够提供质子，促进了底物的质子化，从而加速了底物的降解，产品纯度降低；而DMSO、DMF、丙酮及四氢呋喃类非质子性溶剂则避免了底物的质子化，主峰增加，有效的降低硝唑尼特的降解，因此可选择其作为结晶溶剂。综合以上研究结果显示，DMSO及DMF对硝唑尼特溶解性较好，但其沸点较高，后处理条件要求高，成本增加，且残留溶剂增多，于50±2℃条件下减压烘干8h，测得溶残结果如下：结果显示，使用DMSO及DMF作为硝唑尼特重结晶溶剂，溶剂残留远远超过限度，产品纯度大大降低；而使用丙酮或四氢呋喃作为重结晶溶剂时，无溶剂残留，因此本专利技术选择沸点较低，污染小，成本较低，无溶剂残留的丙酮或四氢呋喃作为结晶溶剂进行重结晶。本专利技术提供的结晶方法，所用溶剂为常规溶剂，毒性小，污染少，沸点较低易去除，后处理简单，减少溶剂残留和降解杂质，提高纯度；操作方法简便，成本低，易于在实际生产中应用，满足工业放大生产的要求。说明书附图图1原研专利US3950351中硝唑尼特晶体的X射线粉末衍射图谱。图2实施例1中硝唑尼特晶体的X射线粉末衍射图谱。具体实施方式本专利技术进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本专利技术的制备方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本专利技术范围的情况下实施。实施例1硝唑尼特晶体的制备将硝唑尼特粗品1g(3.3mmol)，加入到24ml(330mmol)的丙酮中，回流，待固体基本溶清后加入0.005g活性炭，保持温度继续搅拌30min，趁热过滤，将该母液自然冷却至室温，有晶体析出后，继续降温至-5℃，搅拌2h后抽滤，真空干燥得淡黄色固体，产率71％，纯度99.8％，所得硝唑尼特晶体的X射线粉末衍射图谱如图2所示。实施例2硝唑尼特晶体的制备将硝唑尼特粗品1g(3.3mmol)，加入到24ml(330mmol)的丙酮中，回流，待固体基本溶清后加入0.005g活性炭，保持温度继续搅拌30min，趁热过滤，将该母液自然冷却至室温，有晶体析出后，继续降温至0℃，搅拌2h后抽滤，真空干燥得淡黄色固体，产率69％，纯度99.8％。实施例3硝唑尼特晶体的制备将硝唑尼特粗品1g(3.3mmol)，加入到20ml(273mmol)的丙酮中，回流，待固体基本溶清后加入0.01g活性炭，保持温度继续搅拌30min，趁热过滤，将该母液自然冷却至室温，有晶体析出后，继续降温至-5℃，搅拌2h后抽滤，真空干燥得淡黄色固体，产率68％，纯度99.6％。实施例4硝唑尼特晶体的制备将硝唑尼特粗品1g(3.3mmol)，加入到29ml(395mmol)的丙酮中，回流，待固体基本溶清后加入0.03g活性炭，保持温度继续搅拌30min，趁热过滤，将该母液自然冷却至室温，有晶体析出后，继续降温至-5℃，搅拌2h后抽滤，真空干燥得淡黄色固体，产率66％，纯度99.6％。实施例5硝唑尼特晶体的制备将硝唑尼特粗品1g(3.3mmol)，加入到10ml(137mmol)丙酮与10ml(124mmol)四氢呋喃混合液中，加热溶解，待固本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硝唑尼特晶体的制备方法，其特征在于将硝唑尼特粗品溶解于溶剂中，回流，冷却结晶，其中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃或其混合液。

【技术特征摘要】
1.一种硝唑尼特晶体的制备方法，其特征在于将硝唑尼特粗品溶解于溶剂中，回流，冷却结晶，其中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃或其混合液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂的用量与硝唑尼特粗品的摩尔比为75-120：1。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述溶剂的用量与硝唑尼特粗品的摩尔比为75-100：1。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述四氢呋喃与丙酮的体积比为1：1～4。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨杨，张兵兵，朱永强，
申请(专利权)人：江苏正大丰海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32