一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用制造技术

一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用涉及药物化学领域。本发明专利技术所提供的偕胺肟类化合物具有抑制癌细胞增殖的能力，从而达到治疗癌症的目的。尤其对抑制人皮肤黑色素瘤细胞(A375)，人肺癌细胞(A549)，人胃癌细胞(MGC80‑3)和人肝癌细胞(HepG2)具有优异的抑制癌细胞增殖的活性。偕胺肟类化合物结构：

【技术实现步骤摘要】
一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用
本专利技术涉及一类偕胺肟类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
组蛋白特异性去乙酰化酶1(lysine-specificdemethylase1，LSD1)是最早发现的组蛋白去甲基酶，它对特异性甲基化组蛋白进行去甲基化修饰，逆转组蛋白氨酸甲基化修饰。LSD1的去甲基化修饰作用不仅局限于组蛋白的特异性赖氨酸，它对某些非组蛋白赖氨酸具有同样的特异性去甲基化修饰作用，从而调节其功能和状态。其中，以转录因子E2F1和p53最具代表性。组蛋白甲基化修饰是组蛋白翻译后修饰的一种形式，这种修饰方式发生于组蛋白尾部及球部的赖氨酸和精氨酸上。赖氨酸可以有单甲基化(me1)、双甲基化(me2)及三甲基化(me3)3种修饰状态，赖氨酸甲基化修饰后可以激活或抑制基因转录，它的作用与甲基化的赖氨酸残基部位及修饰状态有关，如组蛋白H3K4甲基化修饰激活基因转录，而H3K9甲基化修饰则抑制基因转录。能使组蛋白甲基化的酶非常复杂，在哺乳动物中主要的是SET家族和DOT1家族。由于组蛋白经甲基化修饰后，其半寿期与组蛋白自身的半寿期非常接近，因此，过去一直认为，组蛋白甲基化是一个稳定和不可逆转的过程。但是随着对LSD1的深入研究，开始意识到组蛋白甲基化修饰是一个可逆的和高度动态的过程。LSD1是一种黄素依赖性胺，早期研究表明，它可以特异性地对组蛋白H3K4me1和组蛋白H3K4me2进行脱甲基作用，并通过胺氧化作用形成亚胺中间体，同时伴有黄素辅助因子的减少。亚胺中间体通过非酶的水解过程产生甲醇胺，它很不稳定，很快降解释放出甲醛和新生的非甲基化的赖氨酸残基。甲基化组蛋白经去甲基化修饰后可以逆转其功能，例如：对转录有激活作用的甲基化H3K4经LSD1去甲基化修饰后，其作用逆转为抑制作用。胍、双胍、尿素和硫脲都是有效的组蛋白特异性去乙酰化酶1抑制剂。偕胺肟作为一种组蛋白特异性去乙酰化酶1抑制剂，则可以使H3K4甲基化发生剧烈的变化，这些偕胺肟类化合物可以作为潜在的抗肿瘤作用药物，拥有巨大的研究价值。偕胺肟类化合物目前没有上市的药物，因此，探寻偕胺肟类化合物作为有效的组蛋白特异性去乙酰化酶1抑制剂是该领域工作者重要的科研项目。如能成功，实对抗癌药物的开发具有深长和重要意义，同时带来了巨大的国民经济价值。本专利技术提供了如通式(Ⅰ)所示的偕胺肟类化合物，实验证明其对多种癌细胞均具有强大的抑制增殖的能力,对患有癌症的病人可有优良的治疗效果。本专利技术提供了一系列的偕胺肟类化合物，本专利技术所提供的具有优良抗癌细胞增殖的偕胺肟类化合物在以前专利中从未被提及或公开过。本专利技术提供一种以三乙胺为催化剂，三步合成含有杂环的偕胺肟化合物的新方法。为合成抗癌化合物提供了潜在的价值。本专利技术中所引述的文献、著作、专利和专利申请公开书，其中全部或局部都明确地和独立地都在本专利申请书引用参考。
技术实现思路
本专利技术涉及一类偕胺肟的设计与合成，为了克服现有技术的上述不足，本专利技术提供一种药效活性优异的偕胺肟类化合物。本专利技术解决的另一技术问题是提供上述偕胺肟类化合物的制备方法。本专利技术之所以能够解决上述问题乃是通过以下技术方案给予实现：一种偕胺肟类化合物，其特征在于下列通式(Ⅰ)所示的结构：其中n为1至6；R为烷基或被取代的烷基。A选自：氢，氯，溴，碘，羟基，烷基，烷环基，环烷基，氟取代烷基，氟取代烷氧基，氨基，烷基胺基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硫代烷基，硝基，氰基，芳香环基，杂环基，苯并环基，杂环并苯基，环烷氧基或烷环氧基。B选自：氢，溴，碘，羟基，烷基，烷环基，环烷基，氟取代烷基，氟取代烷氧基，氨基，烷基胺基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硫代烷基，硝基，氰基，芳香环基，杂环基，苯并环基，杂环并苯基，环烷氧基或烷环氧基。作为一种优选方案，本专利技术的偕胺肟类化合物选自下列在通式(Ⅰ)中的芳香苯环基的结构：作为一种优选方案，所述的偕胺肟类化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱通过化学反应形成的盐，与水或溶剂形成水合物或溶剂合物。作为一种最优选方案，所述的无机或有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸或山梨酸；所述的无机或有机碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、或碳酸氢化有机季铵盐。作为一种最优选方案，所述的溶剂合物是指所述的偕胺肟类化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合力或包合形成的稳定物质。本专利技术还公开了一种制备本专利技术所述的偕胺肟通式(Ⅰ)化合物的方法，它是由下列步骤制备而得到的：步骤(1):步骤(2):步骤(3):其中R为烷基或取代的烷基，n为1至6；A和B独立地选自氢，氟,氯,溴，碘，羟基，烷基，烷环基，环烷基，氟取代烷基，氟取代烷氧基，氨基，烷基胺基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硫代烷基，硝基，氰基，芳香环基，杂环基，苯并环基，杂环并苯基，烷氧基，环烷氧基，或烷环氧基。上述化合物(Ⅰ)由下列步骤制备而成。步骤(1)：在三乙胺作用化下，将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物以醇作溶剂进行反应，从而制备化合物(Ⅳ)；其中其中所述的反应时间是2至4小时，温度为80℃至90℃；步骤(2)：在碘化钾、碳酸钾催化下，将步骤(1)所得产物(IV)与通式(V)化合物以丁酮作溶剂进行反应，从而制备化合物(VI)；反应时间是3至6小时，温度为90℃至100℃。步骤(3)：将步骤(2)所得产物(VI)溶于乙醇中，在30℃至50℃下搅拌，用恒压滴液漏斗缓慢加入50％的羟胺水溶液；本专利技术在步骤1和3中所述作溶剂的ROH[醇]选自甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,丁醇,异丁醇,戊醇，异戊醇，乙二醇、丙二醇、聚乙二醇或丙酮。优选溶剂为CH3CH2OH【乙醇】。本专利技术所述的化合物(Ⅱ)与三乙胺的摩尔之比为1：(1.00～2.00)；优化比为1比2.00。本专利技术所述的化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1：(1～1.2)；优选比为1比1.2。本专利技术所述的化合物(IV)与碘化钾，碳酸钾的摩尔之比为1:1:2；其中所述的化合物(VI)与化合物(V)的摩尔比为1：(1～1.3)；本专利技术所述的产物(VI)与NH2OH的摩尔比为1:(1～20)。下列化合物为本专利技术合成其中一部分的偕胺肟化合物：表I本专利技术合成其中一部分的偕胺肟化合物具体实施方式通过以下的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细解释及展述，使本领域的普通技术人员能够更加容易地理解本专利技术，但不应该将此理解为本专利技术所述主题的范围仅限于以下的实例及限制本专利技术的任何或所有权利，更不应该背离本专利技术的精神。偕胺肟化合物实施例1：[化合物101](Z)-2-((3-乙基-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)硫基)-N’-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种偕胺肟类化合物，其特征在于下列通式(Ⅰ)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种偕胺肟类化合物，其特征在于下列通式(Ⅰ)所示的结构：其中n为1至6；R为烷基或被取代的烷基；A选自：氢，氯，溴，碘，羟基，烷基，烷环基，环烷基，氟取代烷基，氟取代烷氧基，氨基，烷基胺基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硫代烷基，硝基，氰基，芳香环基，杂环基，苯并环基，杂环并苯基，环烷氧基或烷环氧基；B选自：氢，溴，碘，羟基，烷基，烷环基，环烷基，氟取代烷基，氟取代烷氧基，氨基，烷基胺基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷酰胺基，硫代烷基，硝基，氰基，芳香环基，杂环基，苯并环基，杂环并苯基，环烷氧基或烷环氧基。2.一种偕胺肟类化合物，其特征在于，包括如通式(Ⅰ)所示结构的偕胺肟类化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱所形成的盐，与水或溶剂形成水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体或添加剂。3.根据权利要求1或2所述的偕胺肟类化合物，其中在通式(Ⅰ)中的芳香环基选自：4.根据权利要求1或2所述的偕胺肟类化合物，其特征在于，所述的偕胺肟类化合物选自：5.权利要求1至4中任意一项所述的偕胺肟类化合物在制备抑制癌细胞增殖或治疗癌症药物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其中癌细胞包括人黑色素瘤细胞A375，人肺癌细胞A549，人胃癌细胞MGC80-3，人食管癌细胞TE-1，人大细胞肺癌细胞H460，人肝癌细胞HepG2,人乳腺癌细胞MCF-7，人胰腺癌细胞PANC-1；癌症包括结肠癌，直肠癌，宫颈癌，卵巢癌。7.根据权利要求6所述的应用，其中癌细胞是人恶性黑色素瘤细胞A375，人肺癌细胞A...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁其朋，邓炳华，程春会，云帆，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11