一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二芳基嘧啶衍生物及其制备方法和应用。所述取代二芳基嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或前药，具有如下通式I或II所示的结构，本发明专利技术还包括取代二芳基嘧啶衍生物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种取代二芳基嘧啶类衍生物，本专利技术还涉及这类衍生物的制备方法及其抗人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂的应用。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是一种破坏人体免疫系统并严重危害人类生命健康的疾病，由感染HIV病毒引起。在抗艾滋病药物中，HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleosideReverseTranscriptaseInhibitors,NNRTIs)因其强选择性、高活性、低毒性等优点而发挥关键作用。但由于HIV-1病毒的高度变异性，频繁出现耐药菌株成为临床治疗的一大难题。此外，NNRTIs在临床药物治疗中出现耐药性差、毒副作用强以及药物代谢动力学差的问题在一定程度上限制了其临床应用。因此，开发抗耐药性强的新型高效低毒、药代动力学性质好的NNRTIs是当今艾滋病研究的热点和重要任务。DAPY(Diarylpyrimidines)抑制剂是一类新发现的结构具有良好柔韧性的NNRTIs，其对野生型和突变的HIV-1病毒具有很高抑制活性。目前已经合成的部分化合物对突变株的活性达纳摩尔水平，并有两个药物——依曲韦林etrivirine(TMC-125)和利匹韦林rilpivirine(TMC-278)已上市。它们作为新一代的NNRTIs，对多种耐药株具有很高的抑制活性，但较低的水溶性和较差的透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，引起毒副作用和交叉耐药等问题。例如，依曲韦林需要每日多次给药，且伴随着严重的皮肤过敏反应。利匹韦林药代性质有所提高，但仍存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合征、头痛及皮疹等毒副作用，限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs是前抗艾滋病药物研究的重要领域之一。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法，本专利技术还提供了取代二芳基嘧啶类衍生物的抗HIV-1活性筛选结果及其在抗病毒领域中的应用。本专利技术的技术方案如下：1.取代二芳基嘧啶类衍生物本专利技术所涉及的一种取代二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I或II所示的结构：其中，X为O或NH；n＝0或1；R1为：一侧直接与苯环连接的炔基或烯基，其另一侧为环丙基、苯环、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；R2，R3各自独立的为：H，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，三氟甲基，氨基或羟基氰基乙烯基；R4为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。根据本专利技术优选的，R1为具有通式III或IV的苯环、环丙基、单取代苯环、双取代苯环、未取代苯环或吡啶环、取代吡啶环、烃链；其中，R5为H2NC6H4、HOOCC6H4、C5NH4、C3H5、OH、C6H5、CONHC6H4或F3CC6H4；R6为C6H5或CH3C6H4。根据本专利技术优选的，R4为具有通式V的取代苯环；其中，R7为SO2NH2、CONH2或CN。本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I、II化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。本专利技术中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I、II化合物所定义的活性药物。根据本专利技术进一步优选的，通式I或II所示的取代二芳基嘧啶类衍生物为具有下列通式的化合物之一：其中，R2、R3、R4、R5、R6同上述通式I或II所示。根据本专利技术进一步优选的，通式I或II所示的取代二芳基嘧啶类衍生物是如下化合物之一：2.取代二芳基嘧啶类衍生物的合成路线与制备方法取代二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，步骤如下：以化合物1为起始原料，与4-氨基苯腈于180℃进行熔融反应，生成的中间体2与三氯氧磷在100℃条件下回流生成中间体3；原料4在碘化亚铜和双(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下与炔基取代的中间体发生薗头耦合反应得到炔基取代的中间体化合物5，此外，原料4在醋酸钯条件下与烯基取代的中间体发生赫克反应得到烯基取代的中间体5；中间体3与中间体5在DMF作溶剂，碳酸钾的碱性条件发生取代反应得到目标产物I；另外，以中间体6为起始原料与中间体5溶于N,N-二甲基甲酰胺在室温下反应得到中间体7，然后中间体7在N,N-二甲基甲酰胺中与N-Boc-4-氨基哌啶反应并随后在三氟乙酸条件下脱Boc基团保护生成关键中间体9；最后此关键中间体9在N,N-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾做碱的条件下，与各种取代芳卤反应生成目标产物II；合成路线如下：试剂及条件：a：4-氨基苯腈，180℃，熔融法，8h；b：三氯氧磷，0.5h；c：中间体5，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃，10h；d：(i)取代苯乙炔，双三苯基磷二氯化钯，碘化亚铜，取代苯酚，三乙胺，四氢呋喃，60℃，10h；(ii)取代苯乙烯，醋酸钯，Tol3P，4-碘-2,6-二甲基苯酚，乙醇钠，N,N-二甲基乙酰胺，60℃，10h；e：取代苯乙炔，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温；f：N-Boc-4-氨基哌啶，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，120℃，12h；g：三氟乙酸，二氯甲烷，室温，5h；h：取代芳卤，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，室温。R1、R2、R3、R4、n同上述通式I或II所示。根据本专利技术优选的，取代二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，具体步骤如下：(1)准确称量起始原料1对氨基苯腈于反应瓶，氮气保护，升温至180℃反应8h；反应完全后，用乙腈溶解反应物，超声处理，过滤，用乙腈洗涤滤饼，固体干燥得到中间体化合物2的粗品；(2)准确称取中间体2，溶于三氯氧磷中，氮气保护，100℃回流0.5h；反应结束后，冷却反应液，将反应液缓慢滴加入干净的冰水中淬灭三氯氧磷，剧烈搅拌后，过滤，沉淀用水溶解，氢氧化钠调pH等于7，再次过滤，干燥得黄色固体；丙酮重结晶，析出固体即为中间体3的纯品；(3)准确称量起始原料4溶于四氢呋喃，依次加入炔类取代基、双(三苯基膦)二氯化钯、碘化亚铜、三乙胺,氮气保护，60℃回流10h；反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，溶液用饱和氯化钠溶液萃取，滤液蒸干后拌样，柱分离，得中间体5；原料为烯类取代基时，将其与中间体4、醋酸钯、Tol3P、乙醇胺溶于N,N-二甲基乙酰胺，升温至60℃反应10h；反应结束后，溶剂减压蒸干，用乙酸乙酯/石油醚体系柱分离得到中间体5；(4)准确称取中间体3、中间体5和碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种取代二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I或II所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种取代二芳基嘧啶类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有如下通式I或II所示的结构：其中，X为O或NH；n＝0或1；R1为：一侧直接与苯环连接的炔基或烯基，其另一侧为环丙基、苯环、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环以及各种不同长度的烃链结构；R2，R3各自独立的为：H，卤素，氰基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯基，三氟甲基，氨基或羟基氰基乙烯基；R4为：取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环、各种取代的六元并五元杂环、各种取代的六元并六元杂环、各种取代的五元并五元杂环、各种取代的苯并五元杂环或各种取代的苯并六元杂环。2.如权利要求1所述的取代二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，R1为具有通式III或IV的苯环、环丙基、单取代苯环、双取代苯环、未取代苯环或吡啶环、取代吡啶环、烃链；其中，R5为H2NC6H4、HOOCC6H4、C5NH4、C3H5、OH、C6H5、CONHC6H4或F3CC6H4；R6为C6H5或CH3C6H4。3.如权利要求1所述的取代二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，R4为具有通式V的取代苯环；其中，R7为SO2NH2、CONH2或CN。4.如权利要求1所述的取代二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，为具有下列通式的化合物之一：其中，R2、R3、R4同权利要求1所述，R5、R6同权利要求2所述。5.如权利要求4所述的取代二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于，为具有下列通式的化合物之一：6.如权利要求1所述的取代二芳基嘧啶类衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物1为起始原料，与4-氨基苯腈于180℃进行熔融反应，生成的中间体2与三氯氧磷在100℃条件下回流生成中间体3；原料4在碘化亚铜和双(三苯基膦)二氯化钯做催化剂，三乙胺做碱的条件下与炔基取代的中间体发生薗头耦合反应得到炔基取代的中间体化合物5，此外，原料4在醋酸钯条件下与烯基取代的中间体发生赫克反应得到烯基取代的中间体5；中间体3与中间体5在DMF作溶剂，碳酸钾的碱性条件发生取代反应得到目标产物I；另外，以中间体6为起始原料与中间体5溶于N,N-二甲基甲酰胺在室温下反应得到中间体7，然后中间体7在N,N-二甲基甲酰胺中与N-Boc-4-氨基哌啶反应并随后在三氟乙酸条件下脱Boc基团保护生成关键中间体9；最后此关键中间体9在N,N-二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾做碱的条件下，与各种取代芳卤反应生成目标产物II；合成路线如下：试剂及条件：a：4-氨基苯腈，180℃，熔融法，8h；b：三氯氧磷，0.5h；c：中间体5，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，100℃，10h；d：(i)取代苯乙炔，双三苯基磷二...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘新泳，周忠霞，展鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东,37