一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1‑氨基异喹啉‑6‑甲醇的合成方法，是以6‑溴异喹啉为原料，反应形成6‑氰基异喹啉；然后加入硫酸溶液得到异喹啉‑6‑甲酸；进一步在无水甲醇和氯化亚砜的作用下，得到异喹啉‑6‑甲酸甲酯，再进一步，在二氯甲烷中，分批加入间氯过氧苯甲酸的作用下反应，得到混合物异喹啉‑6‑甲酸甲酯氮氧化物，分批加入到三氯氧磷中，反应完全后，冷却，倒入碎冰中，析出固体的1‑氯异喹啉‑6‑甲酸甲酯粗品，水相直接用乙酸乙酯萃取，旋干也得到了粗品1‑氯异喹啉‑6‑甲酸甲酯，合并两批粗品用硅胶过柱，洗脱得到1‑氯异喹啉‑6‑甲酸甲酯，加入到四氢呋喃中，然后降温至‑30度下，分批加入氢化铝锂得产品1‑(1‑氯异喹啉‑6‑基)甲醇，和对甲氧基苄胺混合加热得到(1‑(4‑甲氧基苄氨基)异喹啉‑6‑基)甲醇，加入到三氟乙酸中回流，得到最终产物1‑氨基异喹啉‑6‑甲醇。该方法路线合理，浪费少，收率较高，节省原料且易于操作。

【技术实现步骤摘要】
一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体涉及一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法。
技术介绍
异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中得到了广泛的应用。CN104558014A中给出了一种具有3,4-二氢异喹啉骨架的手性氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途，CN104529896A中给出了一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法，CN104478799A中给出了一种1,4-二烯丙基异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用的示例，但是本申请提及的1-氨基异喹啉-6-甲醇鲜少有作为医药中间体的应用，高效的制备方法更是没有报道。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
技术实现思路
本专利技术主要是提供一种1-氨基异喹啉-6-甲醇及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。本专利技术的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：一种医药中间体1-氨基异喹啉-6-甲醇，其特征在于，具有如下所述结构：一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1、将500g6-溴异喹啉加入到2L的N,N-二甲基甲酰胺之中，再加入氰化亚铜420-460g，碘化亚铜80-140g，氮气保护下，加热至140-150摄氏度，反应3-5h，TLC监测至反应完全，后冷却，倒入1-2L水中，抽滤，滤饼分批加入到400-600mL氨水和400-600mL水的溶液中，配合以冰浴以保证温度不至于太高；然后加入0.8-1.2L乙酸乙酯搅拌后，抽滤，滤饼用EA泡至产品较少，水相分液萃取，然后将滤饼再加入到400-600mL氨水和400-600mL水中搅拌，然后加入乙酸乙酯搅拌后，抽滤，滤饼泡产品，水相分液萃取，后合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤2-4次，干燥抽滤，浓缩溶剂得到S1步骤产物6-氰基异喹啉；优选地，所述氮气气氛保护下，是将氮气深入到液面下持续通入，所述冷却和冰浴均要在保证温度稳定15min中在进行下一步操作。S2、将700-800mL50％质量分数的硫酸溶液，加入到四口瓶中，然后搅拌下加入200-300g的6-氰基异喹啉，然后升温至内温120-140摄氏度左右，回流2-3h，TLC监测至原料消失，后冷却，析出大量固体，倒入大约1.5-2.5L碎冰中，抽滤，少量水洗2-4次，烘干，得到S2步骤产物异喹啉-6-甲酸；优选地，所述析出固体的过程要等待固体停止析出后10min再操作。S3、将烘干的水分质量百分含量小于1％的250-300g的异喹啉-6-甲酸，加入到3-4L无水甲醇中，然后体系降温至0-5摄氏度，滴加200-400ml氯化亚砜，滴加1.5-2.5小时，保持0-5摄氏度，滴完自然升至室温，然后体系回流过夜，后将混合物冷却，旋干溶剂，加水1.5-2.5L，然后用碳酸钠调PH＝9-10，然后每次用0.8-1.2L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用适量无水硫酸钠干燥20-40分钟，后抽滤除去无水硫酸钠，将有机相减压浓缩，得到粗产品异喹啉-6-甲酸甲酯，再用100-200目400-600g硅胶过柱，洗脱剂石油醚比乙酸乙酯＝10:1，得到S3步骤产品异喹啉-6-甲酸甲酯；优选地，所述体系降温至0-5摄氏度，要稳定10-15min后再进行以下步骤，回流过夜的时间不少于12h。S4、将200-300g异喹啉-6-甲酸甲酯加入到二氯甲烷1.5-2.5L中，然后分批加入300-350g间氯过氧苯甲酸，保持温度在0-10℃，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应过夜，TLC监测至原料消失，体系降温至0℃，体系抽滤，滤饼烘干直接用于下一步，得到混合物的S4步骤产品异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物；优选地，体系降温至0℃，要稳定10-15min后再进行以下步骤，滤饼烘干要烘至基本不减重为止。S5、将150-250g异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物分批加入到400-600ml三氯氧磷中，加完后升温至80摄氏度，反应30min-60min，TLC监测至反应完全，冷却，倒入足量碎冰中，析出大量固体，抽滤，400ml-600ml水洗涤2-4次，洗完后，烘干得到1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯，水相直接用1.5-2.5L乙酸乙酯萃取2-4次，合并乙酸乙酯相，用足量饱和碳酸钠水溶液洗至中性，然后1.5-2.5L饱和食盐水洗涤一次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干有机相，合并两批粗品用400-600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1，得到S5步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯；优选地，加入到三氯氧磷之中的步骤，至TLC监测至反应完全之前，均在密闭工作台内进行，所述析出大量固体要等待20min以上不再析出再进行下一步。S6、将8-12g的1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯加入到150-250ml四氢呋喃中，然后降温至零下10摄氏度至零下20摄氏度，分批加入2-3g氢化铝锂，反应完全后，滴入5-15ml水,5-15ml的15％重量百分数的NaOH，然后加15-25g的无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼用80-120ml乙酸乙酯洗涤，合并有机相，旋干得S6步骤产品1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇；优选地，在四氢呋喃之中的反应均在密闭工作台内进行，抽滤可反复进行多次，旋干在0.15-0.05大气压减少的条件下进行。S7、将8-12g的1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇和15-25ml对甲氧基苄胺混合加热至140-150摄氏度，反应1.5-2.5h，反应完全后，体系冷却，残余物用100-200目硅胶色谱柱纯化，得到S7步骤产品(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇；优选地，所述冷却到达所需温度后至少放置20min再进行下面步骤。S8、将(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇加入到50-70ml三氟乙酸中，回流1.5-2.5h，反应完全后，旋掉三氟乙酸，然后加水80-120mL，用碳酸钠调PH值为9-10，然后每次用80-120ml乙酸乙酯萃取2-4次，有机相旋干后用100-200目硅胶色谱柱纯化得到最终产品1-氨基异喹啉-6-甲醇。优选地，所述旋掉在0.15-0.05大气压减少的条件下进行。与现有技术相比，本专利技术的优点在于：是以6-溴异喹啉为原料，反应形成6-氰基异喹啉；然后加入硫酸溶液得到异喹啉-6-甲酸；进一步在无水甲醇和氯化亚砜的作用下，得到异喹啉-6-甲酸甲酯，再进一步，在二氯甲烷中，分批加入间氯过氧苯甲酸的作用下反应，得到混合物异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物，分批加入到三氯氧磷中，反应完全后，冷却，倒入碎冰中，析出固体的1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯粗品，水相直接用乙酸乙酯萃取，旋干也得到了粗品1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯，合并两批粗品用硅胶过柱，洗脱得到1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯，加入到四氢呋喃中，然后降温至-30度下，分批加入氢化铝锂得产品1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇，和对甲氧基苄胺混合加热得到(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇，加入到三氟乙酸中回流，得到最终产物1-氨基异喹啉-6-甲醇。本文巧妙地利用了对甲氧基苄胺的作用下将-Cl改变为氨基，又在三氟乙酸的作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药中间体1‑氨基异喹啉‑6‑甲醇，其特征在于，具有式(1)所述结构：

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体1-氨基异喹啉-6-甲醇，其特征在于，具有式(1)所述结构：2.一种如权利要求1所述的1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：S1、将500g6-溴异喹啉加入到2L的N,N-二甲基甲酰胺之中，再加入氰化亚铜420-460g，碘化亚铜80-140g，氮气保护下，加热至140-150摄氏度，反应3-5h，TLC监测至反应完全，后冷却，倒入1-2L水中，抽滤，滤饼分批加入到400-600mL氨水和400-600mL水的溶液中，配合以冰浴以保证温度不至于太高；然后加入0.8-1.2L乙酸乙酯搅拌后，抽滤，滤饼用EA泡至产品较少，水相分液萃取，然后将滤饼再加入到400-600mL氨水和400-600mL水中搅拌，然后加入乙酸乙酯搅拌后，抽滤，滤饼泡产品，水相分液萃取，后合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤2-4次，干燥抽滤，浓缩溶剂得到S1步骤产物6-氰基异喹啉；S2、将700-800mL50％质量分数的硫酸溶液，加入到四口瓶中，然后搅拌下加入200-300g的6-氰基异喹啉，然后升温至内温120-140摄氏度左右，回流2-3h，TLC监测至原料消失，后冷却，析出大量固体，倒入大约1.5-2.5L碎冰中，抽滤，少量水洗2-4次，烘干，得到S2步骤产物异喹啉-6-甲酸；S3、将烘干的水分质量百分含量小于1％的250-300g的异喹啉-6-甲酸，加入到3-4L无水甲醇中，然后体系降温至0-5摄氏度，滴加200-400ml氯化亚砜，滴加1.5-2.5小时，保持0-5摄氏度，滴完自然升至室温，然后体系回流过夜，后将混合物冷却，旋干溶剂，加水1.5-2.5L，然后用碳酸钠调PH＝9-10，然后每次用0.8-1.2L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用适量无水硫酸钠干燥20-40分钟，后抽滤除去无水硫酸钠，将有机相减压浓缩，得到粗产品异喹啉-6-甲酸甲酯，再用100-200目400-600g硅胶过柱，洗脱剂石油醚比乙酸乙酯＝10:1，得到S3步骤产品异喹啉-6-甲酸甲酯；S4、将200-300g异喹啉-6-甲酸甲酯加入到二氯甲烷1.5-2.5L中，然后分批加入300-350g间氯过氧苯甲酸，保持温度在0-10℃，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应过夜，TLC监测至原料消失，体系降温至0℃，体系抽滤，滤饼烘干直接用于下一步，得到混合物的S4步骤产品异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物；S5、将150-250g异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物分批加入到400-600ml三氯氧磷中，加完后升温至80摄氏度，反应30min-60min，TLC监测至反应完全，冷却，倒入足量碎冰中，析出大量固体，抽滤，400ml-600ml水洗涤2-4次，洗完后，烘干得到1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯，水相直接用1.5-2.5L乙酸乙酯萃取2-4次，合并乙酸乙酯相，用足量饱和碳酸钠水溶液洗至中性，然后1.5-2.5L饱和食盐水洗涤一次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干有机相，合并两批粗品用400-600g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1，得到S5步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯；S6、将8-12g的1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯加入到150-250ml四氢呋喃中，然后降温至零下10摄氏度至零下20摄氏度，分批加入2-3g氢化铝锂，反应完全后，滴入5-15ml水,5-15ml的15％重量百分数的NaOH，然后加15-25g的无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼用80-120ml乙酸乙酯洗涤，合并有机相，旋干得S6步骤产品1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇；S7、将8-12g的1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇和15-25ml对甲氧基苄胺混合加热至140-150摄氏度，反应1.5-2.5h，反应完全后，体系冷却，残余物用100-200目硅胶色谱柱纯化，得到S7步骤产品(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇；S8、将(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇加入到50-70ml三氟乙酸中，回流1.5-2.5h，反应完全后，旋掉三氟乙酸，然后加水80-120mL，用碳酸钠调PH值为9-10，然后每次用80-120ml乙酸乙酯萃取2-4次，有机相旋干后用100-200目硅胶色谱柱纯化得到最终产品1-氨基异喹啉-6-甲醇。3.一种如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：S1、将500g6-溴异喹啉加入到2L的N,N-二甲基甲酰胺之中，再加入氰化亚铜420g，碘化亚铜80g，氮气保护下，加热至140摄氏度，反应3h，TLC监测至反应完全，后冷却，倒入1L水中，抽滤，滤饼分批加入到400mL氨水和400mL水的溶液中，配合以冰浴以保证温度不至于太高；然后加入0.8L乙酸乙酯搅拌后，抽滤，滤饼用EA泡至产品较少，水相分液萃取，然后将滤饼再加入到400mL氨水和400mL水中搅拌，然后加入乙酸乙酯搅拌后，抽滤，滤饼泡产品，水相分液萃取，后合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤2次，干燥抽滤，浓缩溶剂得到S1步骤产物6-氰基异喹啉；S2、将700mL50％质量分数的硫酸溶液，加入到四口瓶中，然后搅拌下加入200g的6-氰基异喹啉，然后升温至内温120摄氏度左右，回流2h，TLC监测至原料消失，后冷却，析出大量固体，倒入大约1.5L碎冰中，抽滤，少量水洗2次，烘干，得到S2步骤产物异喹啉-6-甲酸；S3、将烘干的水分质量百分含量小于1％的250g的异喹啉-6-甲酸，加入到3L无水甲醇中，然后体系降温至0摄氏度，滴加200ml氯化亚砜，滴加1.5小时，保持0摄氏度，滴完自然升至室温，然后体系回流过夜，后将混合物冷却，旋干溶剂，加水1.5L，然后用碳酸钠调PH＝9，然后每次用0.8L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用适量无水硫酸钠干燥20分钟，后抽滤除去无水硫酸钠，将有机相减压浓缩，得到粗产品异喹啉-6-甲酸甲酯，再用100-200目400g硅胶过柱，洗脱剂石油醚比乙酸乙酯＝10:1，得到S3步骤产品异喹啉-6-甲酸甲酯；S4、将200g异喹啉-6-甲酸甲酯加入到二氯甲烷1.5L中，然后分批加入300g间氯过氧苯甲酸，保持温度在0℃，加完间氯过氧苯甲酸后，体系反应过夜，TLC监测至原料消失，体系降温至0℃，体系抽滤，滤饼烘干直接用于下一步，得到混合物的S4步骤产品异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物；S5、将150g异喹啉-6-甲酸甲酯氮氧化物分批加入到400ml三氯氧磷中，加完后升温至80摄氏度，反应30min-40min，TLC监测至反应完全，冷却，倒入足量碎冰中，析出大量固体，抽滤，400ml水洗涤2次，洗完后，烘干得到1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯，水相直接用1.5L乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯相，用足量饱和碳酸钠水溶液洗至中性，然后1.5L饱和食盐水洗涤一次，用适量无水硫酸钠干燥，旋干有机相，合并两批粗品用400g的100-200目硅胶过柱，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到S5步骤产品1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯；S6、将8g的1-氯异喹啉-6-甲酸甲酯加入到150ml四氢呋喃中，然后降温至零下10摄氏度，分批加入2g氢化铝锂，反应完全后，滴入5ml水,5ml的15％重量百分数的NaOH，然后加15g的无水硫酸钠，搅拌后抽滤，滤饼用80ml乙酸乙酯洗涤，合并有机相，旋干得S6步骤产品1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇；S7、将8g的1-(1-氯异喹啉-6-基)甲醇和15ml对甲氧基苄胺混合加热至140摄氏度，反应1.5h，反应完全后，体系冷却，残余物用100-200目硅胶色谱柱纯化，得到S7步骤产品(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇；S8、将(1-(4-甲氧基苄氨基)异喹啉-6-基)甲醇加入到50ml三氟乙酸中，回流1...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢立新，刘建勋，刘波，
申请(专利权)人：北京六合宁远科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11