贝曲西班或其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种贝曲西班或其类似物的制备方法。贝曲西班的制备方法是以N‑(5‑氯吡啶‑2‑基)‑5‑甲氧基‑2‑氨基苯甲酰胺(A)为原料，与对氰基苯甲酰氯(B)进行酰胺缩合反应并经碱液处理后得到式D化合物。采用氨基氯化镁与式D化合物或其盐制备得到贝曲西班游离碱化合物(I)或其类似物。

【技术实现步骤摘要】
贝曲西班或其类似物的制备方法
本专利技术涉及一种凝血酶Xa因子抑制剂的制备方法。尤其涉及一种贝曲西班及其类似物的制备方法。
技术介绍
控制流血的止血是通过手术手段或通过血管收缩和凝固的生理学性质发生。血小板和凝血两者都参与恢复止血和血栓形成疾病，凝固级联的某些组分主要负责参与为血栓形成和止血中的主要事件的血小板凝集和纤维蛋白沉积的过程的增强和加速。凝块形成包括使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合成网状物以在损伤后恢复止血。类似过程在血栓形成疾病中导致血管阻塞。纤维蛋白原转化成纤维蛋白是由凝血级联中的一系列反应的最终产物凝血酶催化。凝血酶也是活化血小板，从而在动脉和静脉血液流动的条件下促使血栓形成的关键参与者。出于这些原因，已经假设凝血酶的高效调控能达成血栓形成的高效调控。若干类目前使用的抗凝剂直接或间接影响凝血酶(即，未分段肝素、低分子量肝素、肝素样化合物、五糖和华法林(warfarin))。直接或间接抑制凝血酶活性也是临床发展中各种抗凝剂的焦点(艾瑞克森(Eriksson)和奎兰(Quinlan)，药物(Drugs)11：1411-1429，2006综述)。凝血酶的前体凝血酶原由因子Xa转化为活性酶。组织因子/因子VIIa介导的因子Xa产生的局部活化是由因子IXa/因子VIIIa复合物增强且使得凝血酶原酶装配于活化血小板上。作为凝血酶原酶复合物的一部分的因子Xa是负责血管系统中持续凝血酶形成的唯一酶。不同于作用于各种包括纤维蛋白原和PAR受体的蛋白质底物的凝血酶，因子Xa似乎具有单一生理学底物，即凝血酶原。因为一个因子Xa分子可能能够产生超过1000个凝血酶分子(曼恩(Mann)等人，血栓形成和止血杂志(J.Thrombosis.Haemostasis)1：1504-1514，2003)，所以直接抑制因子Xa作为间接抑制凝血酶形成的方式可能是高效的抗凝策略。诸如因子VIIa、因子IXa或因子Xa等活化蛋白酶自身具有较差的蛋白分解活性。然而，其装配成辅因子相关的膜结合型复合物会显著增强其催化效率。因子Xa的这一作用最为显著，其中效率增加105倍(曼恩(Mann)等人，血液(Blood)76(1)：1-16，1990)。由于血液中所存在的酶原浓度较高(1.4μM凝血酶原对比150nM因子X)和活化动力学，因此需要抑制量少于凝血酶的因子Xa以实现抗凝作用。与凝血酶相比因子Xa作为治疗标靶的优越性的假设的间接证明也可见于预防深静脉血栓形成的临床试验中。因此，已经表明选择性抑制因子Xa的化合物可适用作活体外诊断剂或适用于在某些血栓形成病症中治疗性投药，例如参看WO94/13693。已经以源自食血生物体的多肽以及不为大多肽型抑制剂的化合物的形式报导若干因子Xa抑制剂。其它因子Xa抑制剂包括诸如具有脒基取代基的含氮杂环化合物等小分子有机化合物，其中化合物的两个官能团可在两个其活性位点处与因子Xa结合。。因子Xa抑制剂包括具有包含经由酰胺键连接的苯基-脒基、苯基和卤基-苯基的结构的抑制剂(美国专利第6,844,367B1号)。其它因子Xa抑制剂已经用卤基-吡啶基置换卤基-苯基(参考美国专利第6,376,515B和6,835,739B2号)。美国专利第6,376,515B2号揭示实例206中所鉴别的特异性因子Xa抑制剂化合物，这一化合物也在美国专利第6,835,739B2号中以实例206揭示且在本文中鉴别为式I化合物。式I化合物由如下结构表示：贝曲西班(Betrixaban)，结构如式I,化学名[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，是一口服长效凝血酶Xa因子抑制剂，可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控，应用于内科入院患者深静脉血栓(VTE)的急性预防。贝曲西班也是唯一一个大部分通过胆汁排泄(肾脏排泄＜5％)的新型抗凝剂，尤其适用于肾衰患者，仅严重肾损伤患者可能需调整剂量。贝曲西班(Betrixaban)是由波多拉制药公司(Portola)于2004年8月从米伦纽姆医药公司处获得授权开发。2012年3月，波多拉制药公司在美国启动用于内科入院患者深静脉血栓(VTE)的急性预防的Ⅲ期临床研究，目前临床研究正在美国、欧洲多个地区开展。鉴于贝曲西班在治疗血栓形成疾病中的实用性，因此对优化贝曲西班的合成方法以利于实现生产工业化规模放大存在需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备贝曲西班游离碱或其类似物的方法。该方法也包括制备贝曲西班游离碱的中间体化合物。本专利技术提供一种改进的式I化合物或其类似物的合成方法，大大减少/避免杂质的产生，原料易得且便宜，易操作，条件温和而后处理废液少，因此，在工业化放大规模生产方面，本专利技术的方法更加容易推广和接受。本专利技术的目的还在于提供一种贝曲西班游离碱或其盐，它们的医药组合物，及用途。一方面，在一个实施方案中，本专利技术提供制备贝曲西班游离碱(式I)化合物或其类似物的合成方法，其包含：在格氏试剂存在下，使式D化合物或其盐反应得到贝曲西班游离碱(式I),所述D化合物为：所述格氏试剂为RMgX，其中R选自C1～C5直链或支链的烷烃基、C2～C10直链或支链的烯烃基、取代的或未取代的芳基。X选自卤素；进一步，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、异丙烯基、苯基、苄基；优选地，R选自甲基、异丙基；进一步，X选自氟、氯、溴、碘；优选地，X选自氯、溴；优选地，所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、异丙基氯化镁、、异丙基溴化镁。本专利技术所述方法中，在反应温度下，向式D化合物或其盐和胺的溶剂混合物中加入格氏试剂的溶剂溶液，搅拌0.5～3小时后，加入水淬灭反应，过滤，洗涤得贝曲西班游离碱(式I)或其类似物。其中，所述胺为二烷基胺，例如二甲胺、二乙胺、二丙胺，二异丙胺，甲基乙基胺。其中，所述溶剂选自非质子性溶剂；进一步地，非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷中的一种或多种的混合物。更进一步地，非质子性溶剂选自四氢呋喃；所述反应温度为-15～25℃；优选地，所述反应温度为-10～0℃。在另一个实施方案中，本专利技术提供制备贝曲西班游离碱(式I)关键中间体(式D)或其盐的合成方法，其包括，将式A化合物暴露于反应条件下以形成所述式D化合物或其盐。所述A化合物为：所述反应条件包含：在碱性试剂存在下，使式A化合物与式B化合物接触反应以形成式D化合物或其盐；优选地，式A化合物:式B化合物:碱性试剂(物质的量比)为1:1.05:0.4；所述式B化合物为：其中，所述碱性试剂为有机碱试剂、无机碱试剂；优选地，所述有机碱试剂选自三乙胺、哌啶、吡啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠；更优选地，所述碱性试剂为三乙胺、吡啶；所述反应为在反应温度下，将式A化合物、吡啶溶于有机溶剂中，加入式B化合物后反应2～5小时；其中，式A化合物与有机溶剂的重量体积比(克/毫升)为1:7～1:10；式A化合物与碳酸钠饱和水溶液的重量体积比(克/毫升)为1:3～1:5；优选地，式A化合物与有机溶剂的重量体积本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I化合物或其类似物的方法:

【技术特征摘要】
2015.09.11 CN 20151057502821.一种制备式I化合物或其类似物的方法:其包含在格氏试剂存在下，在-15℃至25℃之间的温度下在反应条件下使所述式D化合物或其盐与胺在溶剂中接触以形成所述式I化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述格氏试剂为RMgX，其中R选自C1～C5直链或支链的烷烃基、C2～C10直链或支链的烯烃基、取代或未取代的芳基，X选自卤素。3.根据权利要求2所述的方法，其中R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、异丙烯基、苯基、苄基。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述格氏试剂为甲基氯化镁、甲基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基溴化镁。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自非质子性溶剂；进一步地，非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二噁烷、己烷、甲基叔丁基醚、庚烷、环己烷中的一种或多种的混合物。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述胺为二烷基胺；进一步地，所述二烷基胺包括二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、甲基乙基胺。7.一种制备贝曲西班游离碱化合物(式I)关键中间体(式D)或其盐的方法:其包含将式A化合物暴露于反应条件下以形成所述式D化合物或其盐。8.根据权利要求7...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍翔宏，高宏，马志清，王琦，李贺扬，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：天津科伦药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12