吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的吡喃葡萄糖基衍生物和L‑焦谷氨酸形成的复合物、该复合物的制备方法及含有该复合物的药物组合物和它们用于制备治疗糖尿病和/或糖尿病相关疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用
本专利技术涉及吡喃葡萄糖基衍生物和L-焦谷氨酸所形成的复合物、复合物的结晶形式、制备方法和包含本专利技术复合物的药物组合物，以及它们用于制备作为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的药物用途。
技术介绍
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在欠缺，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，格列奈类使用不当也会引起低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependentglucosetransporters,SGLTs)；另一类是葡萄糖转运蛋白(glucosetransporters,GLUTs)。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90％的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10％的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。目前，已上市的SGLTs抑制剂类药物有，卡格列净和达格列净等，主要用于治疗II型糖尿病和糖尿病并发症。活性化合物的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”在药物的制备中是特别重要的因素。例如，在制剂过程中，为了保证活性化合物均匀分布，常通过研磨将化合物的粒径减小至合适水平。为了避免在研磨过程中化合物的分解，活性化合物的高度稳定性至关重要。理想的药物物质和含有它的组合物在评估期内能被有效贮存，而活性成分物理化学性状(例如化学组成、密度、吸湿度、溶解度和溶出度等)的无明显变化。已知无定形药物并不能很好地解决以上问题。例如无定形药物物质通常难以处理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常发现无定形药物的物理与化学性质不稳定。药物复合物的应用在药物科学领域显示出了广阔的开发前景，复合物的结晶形式，也称为共晶，逐渐成为药物制剂中活性化合物的固体形式的一个新选择，拓宽了化合物的潜在固体形态范围，共晶的形成能够提供一种更好的改变药物活性成分理化性质的手段，通过形成活性组分和共结晶剂(配体)的共晶以实现特定的期望性质。为探索可药用化合物的复合物及其共晶提供了更多医药产品整体性能提高的机会。
技术实现思路
本申请是基于专利技术人对以下问题和事实的发现而提出的：申请人在前期研究工作中，发现化合物(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟乙基)-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇对于SGLTs的抑制作用明显，其结构如下：专利技术人在进一步的研究工作中，通过立体选择性合成方法制备得到单一的(R)-型异构体，即(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇，专利技术人意外地发现，该化合物单一的(R)-型异构体在药效活性等方面的性质显著优于其(S)-型异构体和(R,S)-非对映体混合物。并且专利技术人发现，目前的制备方法所获得的直接产物为上述化合物的(R)-型或(S)-型的无定形形式，其稳定性并不能满足贮存和制剂的要求，进而本申请的专利技术人对此活性化合物的固体形式进行了进一步深入研究。专利技术人经过大量的筛选实验，惊喜地发现，当该活性化合物与配体L-焦谷氨酸形成复合物之后，复合物的结晶性质得到了明显改善，所得复合物相比于其它形式复合物，非常容易结晶，并且所获得的复合物的结晶形式具备非常好的稳定性和体内代谢性质，非常适于制备各种药物制剂。本专利技术具体涉及(1R,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-1-[(1R)-1-羟乙基]-6,8-二氧双环[3.2.1]辛烷-2,3,4-三醇(式(I-n)所示化合物)与L-焦谷氨酸所形成的复合物(具有式(IA)所示结构)和所述复合物的结晶形式，也称为共晶。本专利技术制备的共晶可以借助其特征X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)图谱、差示扫描量热(DSC)曲线、拉曼光谱(Ramanspectrum)和傅立叶变换-红外光谱(FT-IRspectrum)等方式进行鉴定并与其它晶型相区分。本专利技术还涉及复合物(IA)的制备方法，该方法操作简单易行，重现性好且制备过程易于控制，工艺方法稳定产率高，适合工业化生产。通过对所述复合物(IA)的性质研究，发现其对SGLTs的抑制作用明显，溶解性适当，特别是稳定性大幅提升，引湿性显著降低；此外，所述复合物(具有式(IA)所示结构)还具有优良的体内药代动力学性质，口服给药吸收良好，生物利用度非常高，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合物，其具有如式(IA)所示的结构，其包含式(I‑n)所示化合物和L‑焦谷氨酸，所述式(I‑n)所示化合物和L‑焦谷氨酸的摩尔比为1：1，

【技术特征摘要】
2015.11.27 CN 20151085146671.一种复合物，其具有如式(IA)所示的结构，其包含式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸，所述式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸的摩尔比为1：1，2.根据权利要求1所述的复合物，其为水合物。3.根据权利要求1所述的复合物，其为含1.25个结晶水的水合物。4.根据权利要求1～3任一项所述的复合物，其为结晶形式。5.根据权利要求4所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°和21.43°±0.2°的衍射峰。6.根据权利要求4所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,13.35°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°和22.70°±0.2°的衍射峰。7.根据权利要求4所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,22.70°±0.2°和22.96°±0.2°的衍射峰。8.根据权利要求4所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ角为3.61°±0.2°,7.14°±0.2°,11.44°±0.2°,11.84°±0.2°,13.35°±0.2°,16.33°±0.2°,16.71°±0.2°,17.16°±0.2°,17.84°±0.2°,18.22°±0.2°,18.52°±0.2°,19.92°±0.2°,21.43°±0.2°,21.74°±0.2°,22.70°±0.2°,22.96°±0.2°,23.75°±0.2°,24.31°±0.2°,25.07°±0.2°,25.84°±0.2°,26.50°±0.2°,27.75°±0.2°,28.61°±0.2°,29.25°±0.2°,29.44°±0.2°,30.17°±0.2°,30.99°±0.2°,31.59°±0.2°,32.40°±0.2°,32.81°±0.2°,34.32°±0.2°,34.79°±0.2°,35.43°±0.2°,36.09°±0.2°和38.03°±0.2°的衍射峰。9.根据权利要求4所述的复合物，其X-射线粉末衍射图谱与图2实质上相同。10.根据权利要求4所述的复合物，其具有以下特征中至少一项：(1)其差示扫描量热曲线包含96.9℃±3℃的吸热峰；(2)其拉曼光谱图包含在1454.51cm-1±1cm-1,1303.40cm-1±1cm-1,1183.17cm-1±1cm-1,1012.34cm-1±1cm-1和495.61cm-1±1cm-1处的特征吸收峰；以及(3)其傅立叶变换-红外光谱图包含在3259.22cm-1±5cm-1,2985.55cm-1±5cm-1，2926.65cm-1±5cm-1，1750.08cm-1±2cm-1，1648.90cm-1±2cm-1，1511.90cm-1±2cm-1，1475.81cm-1±2cm-1，1263.43cm-1±2cm-1,，1238.92cm-1±2cm-1，1206.04cm-1±2cm-1，1088.08cm-1±2cm-1，1060.72cm-1±2cm-1，1010.97cm-1±2cm-1和821.26cm-1±2cm-1处的特征吸收峰。11.根据权利要求4所述的复合物，其具有以下特征中至少一项：(1)其差示扫描量热曲线与图3实质上相同；(2)其拉曼光谱图与图4实质上相同；(3)其傅立叶变换-红外光谱图与图5实质上相同；以及(4)其具有以下的单位晶胞参数：晶胞规格：α＝90°、β＝90°、γ＝90°；空间群：正交，P212121；晶胞体积：晶胞内不对称单位数Z：4。12.一种权利要求1～11任一项所述的复合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(i)将式(I-n)所示化合物和L-焦谷氨酸溶解于溶剂中；(ii)将步骤(i)所得溶液降温冷却、析出固体；(iii)分离步骤(ii)析出的固体。13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，在步骤(i)中，所述溶剂是乙醇和水的混合溶剂，所述乙醇和水的体积比为(1：1)～(1：2)或异...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓炳初，顾峥，伍武勇，张宗远，康盼盼，曲桐，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44