一种8-氮杂香豆素的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用技术

本发明专利技术涉及一种8‑氮杂香豆素的合成方法，具体是：以3‑取代的吡啶或喹啉氮氧化物为原料，乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，加热条件下，反应得到8‑氮杂香豆素类化合物。该方法具有操作简便，试剂便宜易得，反应选择性高，底物适用性广，产率高等优点。本发明专利技术首次运用该方法得到了一系列8‑氮杂香豆素类化合物，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景。在合成的8‑氮杂香豆素类化合物中选取几个进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，实验发现对人白血病细胞(K562)及肝癌细胞(HepG2)有抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种8-氮杂香豆素的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用
本专利技术属于新化合物合成和药物应用领域，涉及8-氮杂香豆素类化合物，包括合成、评价及应用。技术背景香豆素，又称1,2-苯并吡喃酮，是一种用途广泛的香料。研究表明：香豆素具有广泛的药理作用，如抗肿瘤、抗艾滋病、抗细菌、抗凝血、抗氧化、增强人体免疫功能，光敏等作用，具有潜在的药用价值，因而被广泛应用于农业，医药，制药等行业。但经典的香豆素类化合物具有水溶性差的明显缺点，限制了其应用。虽然可以通过在底物母体上引入水溶性基团而提高水溶性，但由于引入多余的官能团往往造成化合物活性降低，此外增加了成本。氮杂香豆素是香豆素的电子等排体，但由于结构中含有吡啶环而具有较好的水溶性，且有文献报道该类化合物具有比香豆素更好的光化学性质。因此，开发氮杂香豆素类化合物的合成方法受到许多化学家的关注。1978年，RonaldL.Atkins等人用vonPechmann反应，以2,6-二羟基吡啶为原料，乙醇为溶剂，与乙酰乙酸乙酯在加热条件下反应合成4-甲基-7-羟基-8-氮杂香豆素。该反应条件较为苛刻,反应时间长,收率很低。此外，该方法仅能合成7-位具有给电子基的8-氮杂香豆素类化合物，限制了其应用。1993年，D.Billeret等以4-羟基-3-吡啶醛为原料，首先用Knoevenagel-Doebner反应条件得到反式-4-羟基-3-吡啶丙烯酸，再在吡啶盐酸盐高温条件下脱水关环得到6-氮杂香豆素。该反应需要高温,且收率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种8-氮杂香豆素的合成方法，本方法是以氮氧化物为底物，乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，在120～140度下，反应生成8-氮杂香豆素类化合物。本方法具有操作简便，反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。此外，该类化合物水溶性显著提高，相关抗肿瘤活性研究发现其活性并未降低，甚至有提高。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一类8-氮杂香豆素类化合物的结构，结构通式如下：其中，R1为取代的氢、芳基或烷基，R2为在吡啶环4,5,6位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酯基，烷基或烷氧基，R3为在喹啉环4,5,6,7,8位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酯基，烷基或烷氧基。R3和R4为氢原子，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成5-7元芳香环或芳香杂环；化合物I是通过以下合成路线得到的：该反应所用的溶剂为乙酸酐。反应温度为120～140度，反应时长为6～14小时。氮氧化物(II)是通过以下合成路线得到的：即以III为原料，在醋酸钯催化下，与丙烯酸甲酯类化合物发生Heck反应得到IV，IV在碱作用下水解得到羧酸V，再用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到II。已合成的8-氮杂香豆素类化合物的命名与结构如下表所示：表1一类8-氮杂香豆素类化合物本专利技术的优点和积极效果：1、本专利技术采用价廉易得的氮氧化物为原料，所专利技术的反应方法具有位置选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。2、本专利技术的反应不需无水无氧操作，操作简便，适合大规模生产和开发。3、本专利技术方法能得到不同位置取代的8-氮杂香豆素类化合物，且适用于各类取代基。可以按照本专利技术的原理进行推广使用，适用性很好。4、本专利技术所涉及的氮杂香豆素类化合物比相应的香豆素类化合物水溶性得到明显改善，但并未在母体结构中引入多余的水溶性基团。5、本专利技术所涉及的氮杂香豆素类化合物具有较好的抗肿瘤活性，个别活性较相应香豆素类化合物有较大的提高。附图说明图1为化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；图2为化合物4在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；图3为化合物10在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；图4为化合物10在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；图5为化合物13在氘代甲醇中的核磁氢谱图；图6为化合物13在氘代甲醇中的核磁碳谱图。具体的实施方式为了理解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本专利技术的保护范围。化合物I是通过以下合成路线得到的：即以III为原料，在醋酸钯催化下，与丙烯酸甲酯类化合物发生Heck反应得到IV；IV在碱作用下水解得到羧酸V；再用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到II；最后以乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，发生关环反应得到终产物8-氮杂香豆素I。1、Heck反应操作将3-溴吡啶类底物III(1.0equiv),丙烯酸甲酯类底物(1.5equiv)用除氧DMF溶解(底物浓度0.2mol/L)，依次向溶液中加入DABCO(0.04equiv)，K2CO3(1.0equiv)，Pd(OAc)2(0.02equiv),氩气保护，125℃反应12小时。冷却到室温后，将不溶物过滤掉，滤饼用少量水和乙酸乙酯淋洗。母液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到粗产品。柱层析纯化(10:1～3:1)得到产物IV。2、水解反应操作在圆底烧瓶中依次加入化合物III(1.0eq.)，氢氧化钠水溶液(3M，3.0eq.),加入甲醇(底物浓度1.0mol/L)，然后加热至回流搅拌数个小时，TLC跟踪反应直至反应结束(需要1～5h)。反应完全后冷却至室温，减压蒸馏除掉甲醇。水相用3mol/L盐酸水溶液调节pH5～6.析出大量固体，用布氏漏斗抽滤，滤饼用适量水淋洗。再用真空干燥得到相应产物IV。直接投入下一步反应。3、氧化反应操作在圆底烧瓶中加入化合物IV，再加入溶剂二氯甲烷(底物浓度0.5mol/L)。然后温度降至0℃，加间氯过氧苯甲酸(1.2eq.)。室温搅拌过夜，析出白色固体，次日TLC跟踪反应直到反应结束。用布氏漏斗抽滤，固体用乙醚打浆2～3次。在45℃真空干燥，得到相应产物II。4、关环反应操作在圆底烧瓶中依次加入化合物II(1.0eq.)，碳酸钾(3.0eq.)、水(7.0eq.)，加入乙酸酐(底物浓度0.2mol/L)，然后加热至120～140度反应，TLC跟踪反应直到反应结束(需要6～14h)。降至室温后，减压蒸干溶剂。加入乙酸乙酯与水，取上层有机相。对水相萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用二氯甲烷：甲醇＝100:1～30:1作为流动相，柱层析得到I(表1所示各化合物)，产率31-92％。下面通过实施例具体说明。实施例1化合物1的合成。将3-溴喹啉(2.3g,1.0eq.),丙烯酸甲酯(1.5equiv)用除氧DMF溶解(底物浓度0.2mol/L)，依次向溶液中加入三乙烯二胺(0.04equiv)，K2CO3(1.0equiv)，Pd(OAc)2(0.02equiv),氩气保护，125℃反应12小时。冷却到室温后，将不溶物过滤掉，滤饼用少量水和乙酸乙酯淋洗。母液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得到粗产品。柱层析纯化(10:1～3:1)得到产物3-喹啉丙烯酸甲酯(1.7g,73％)。在圆底烧瓶中依次加入3-喹啉丙烯酸甲酯(2.90g,1.0eq.)，氢氧化钠水溶液(3M,3.0eq.)，甲醇(底物浓度1.0mol/L)，然后加热至回流，TLC跟踪反应直至反应结束(需要1～5h)。反应完全后冷却至室温，减压蒸馏除掉甲醇。水相用3mo本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型8‑氮杂香豆素衍生物的结构，其特征在于：结构通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种新型8-氮杂香豆素衍生物的结构，其特征在于：结构通式如下：其中，R1为取代的氢、芳基或烷基，R2为在吡啶环4,5,6位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酯基，烷基或烷氧基，R3为在喹啉环4,5,6,7,8位取代的氢，卤素，硝基，芳基，羧基，三氟甲基，酯基，烷基或烷氧基。R3和R4为氢原子，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成5-7元芳香环或芳香杂环。2.一种新型8-氮杂香豆素的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：即以吡啶类氮氧化物II为原料,乙酸酐为溶剂，碳酸钾为碱，加热条件下，反应得到该类化合物；3.根据权利要求2所述的8-氮杂香豆素的合成方法，其特征在于：氮氧化物(II)是通过以...

【专利技术属性】
技术研发人员：王栋，郁彭，滕玉鸥，王玉玺，赵俊杰，沈蒙，胡健湧，刘振林，张倩，袁媛，陈文竹，
申请(专利权)人：天津科技大学，
类型：发明
国别省市：天津,12