艾氟康唑晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了艾氟康唑晶型Ⅰ及其制备方法，其中在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。所得艾氟康唑晶型I未见报道，该晶型纯度高、单杂少，而且其制备工艺简洁，反应条件温和，产品收率高，安全环保，有利于艾氟康唑晶型产品的工业化大生产。所得晶体能高纯度的从体系中析出，可以有效的去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】
艾氟康唑晶型及其制备方法
本专利技术属于化学合成领域，具体而言，本专利技术涉及艾氟康唑晶型Ⅰ及其制备方法。
技术介绍
艾氟康唑(式1所示化合物)是抗真菌治疗灰指甲的用药，被开发用于局部远端侧位甲下甲真菌(DLSO)的治疗。DLSO是一种最为常见的甲真菌病，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。然而，目前尚未见艾氟康唑的晶型报道。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种纯度高、单杂少的艾氟康唑的晶型的制备方法。在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种艾氟康唑晶型Ⅰ。根据本专利技术的实施例，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。专利技术人惊奇地发现，本专利技术的艾氟康唑晶型Ⅰ纯度高，单杂少，纯度≥99.5％。另外，根据本专利技术实施例的艾氟康唑晶型Ⅰ还可以具有如下附加的技术特征：根据本专利技术的实施例，在所述晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ进一步在10.56±0.2°、12.46°±0.2°、18.89°±0.2°具有特征峰。根据本专利技术的实施例，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱。根据本专利技术的实施例，在所述艾氟康唑晶型I的DSC分析中，所述艾氟康唑晶型I在88.3℃有吸热峰。根据本专利技术的实施例，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图1所示的DSC图谱，如图2所示的TG图谱。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备前面所述的艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，该方法包括以下步骤：(1)将艾氟康唑与有机溶剂混合，以便获得含有艾氟康唑和有机溶剂的第一混合物；(2)将第一混合物进行加热溶解，然后缓慢降至室温，进而进行降温析晶，以便获得含有艾氟康唑晶体的第二混合物；(3)从所述第二混合物中分离所述晶体，并对所分离的晶体进行真空干燥，以便获得所述艾氟康唑晶型Ⅰ。根据本专利技术的实施例，该方法的制备工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高，收率高，可达90.0％～95.0％，不需要多次纯化，产品纯度高，纯度≥99.5％，安全环保，有利于艾氟康唑晶型产品的工业化大生产。另外，根据本专利技术上述实施例的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法还可以具有如下附加的技术特征：根据本专利技术的实施例，所述有机溶剂为选自异丙醇、甲基叔丁基醚、庚烷、己烷、环己烷、二氧六环的至少一种，优选庚烷、己烷、环己烷和二氧六环中的至少一种，更优选庚烷或者己烷。由此，在较高温度下能够使产品很好溶解，当温度降低时又能够析出。根据本专利技术的实施例，所述艾氟康唑与所述有机溶剂的重量体积比为1∶2～1∶10，优选1∶3～1∶5，更优选1∶3。由此，产品在溶解后降温能够析出且利于搅拌。根据本专利技术的具体实施例，在制备艾氟康唑晶型Ⅰ过程中，原料的计算，艾氟康唑以克计，溶剂体积以毫升计。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，所述加热溶解的温度为40-50摄氏度。专利技术人发现，降温速度过快会导致析晶速度过快，导致单杂纯化效果较差。因而，根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，以每小时5-15摄氏度，优选每小时10摄氏度的降温速率降至室温。由此，可以通过控制析晶速度控制产品的纯化效果。如前所述，降温速度过快会导致析晶速度过快，导致单杂纯化效果较差。因而，根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，以每小时5-15摄氏度，优选每小时降温10摄氏度的降温速率进行所述降温析晶。由此，可以通过控制析晶速度控制产品的纯化效果。其中，析晶时间过短会有部分产品没有析晶完全，从而导致收率偏低。因而，根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，进行所述降温析晶2-3小时。根据本专利技术的实施例，在步骤(3)中，进行所述真空干燥6-8小时。本专利技术的艾氟康唑晶型Ⅰ及其制备方法具有下列优点的至少之一：1、制备一种没有文献报道的艾氟康唑晶型Ⅰ，并且经过XRD数据显示其为没有文献报道的晶型化合物，该化合物能够稳定存在。2、本专利技术制得的艾氟康唑Ⅰ晶型纯度高、单杂少。3、本专利技术的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，制备工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高，收率高，可达90.0％～95.0％，不需要多次纯化，产品纯度高，纯度≥99.5％，安全环保，有利于艾氟康唑晶型产品的工业化大生产。4、在本专利技术的制备艾氟康唑晶型Ⅰ的方法中，所得晶体能高纯度的从体系中析出，可以有效的去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。本专利技术附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本专利技术的实践了解到。附图说明本专利技术的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：图1为根据本专利技术实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的热DSC图；图2为根据本专利技术实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的热TG图；图3为根据本专利技术实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的核磁氢谱图；图4为根据本专利技术实施例3的艾氟康唑晶型Ⅰ的X射线衍射图；图5为根据本专利技术实施例4的艾氟康唑晶型Ⅰ的X射线衍射图。具体实施方式下面详细描述本专利技术的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。一般方法下列实施例中，制备艾氟康唑的一般方法主要包括以下步骤：(1)称取艾氟康唑粗品，加入有机溶剂加热溶解，降温析晶；(2)过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，烘干，得艾氟康唑的Ⅰ晶型。其中，X-射线衍射仪信息如下：仪器型号：日本RigakuCorporationD/max-γA型衍射仪，测定条件：Cu靶Kα射线；管压：40KV；管流：50mA；狭缝：DS1°，RS：0.15mm，SS:1°。热分析(TGA和DSC)仪器和检测条件：仪器型号：美国PerkinElmerThermalAnalysis差热分析仪，测定条件：升温速率：15℃/min；气氛：氮气。液相色谱检测方法：色谱柱：C18，流动相A：0.02％乙酸水溶液，流动相B：乙腈，梯度：时间(分)A(％)B(％)065353653564555254555302080352080366535426535柱温：30℃波长：260nm。实施例1艾氟康唑粗品的制备按照以下步骤制备艾氟康唑粗品：取15.8g4-亚甲基哌啶、5.0g氢氧化锂单水合物，加入20ml乙腈搅拌溶解，搅拌15min后加入20.0g(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷、13.2g碘化钾，加热至回流，直至(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷反应完成。反应完成后降温至常温，加入40ml乙醇，过滤，滤液滴加60ml水析晶。抽滤，滤饼干燥，最终得到21g艾氟康唑粗品(检测纯度为98.9％，最大单杂0.454％)，收率75.8％。实施例2艾氟康唑的精制(对比例)取实施例1制备的艾氟康唑粗品5g，加入15ml乙醇搅拌溶解，滴加15ml水析晶1～2小时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ在7.68°±0.2°、15.38°±0.2°、16.70°±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的X射线粉末衍射图中，2θ进一步在10.56±0.2°、12.46°±0.2°、18.89°±0.2°具有特征峰。3.根据权利要求1所述的艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱。4.根据权利要求1-3任一项所述的艾氟康唑晶型Ⅰ，其特征在于，在所述艾氟康唑晶型I的DSC分析中，所述艾氟康唑晶型I在88.3℃有吸热峰，任选的，所述艾氟康唑晶型Ⅰ具有如图1所示的DSC图谱，如图2所示的TG图谱。5.一种制备权利要求1-4任一项所述的艾氟康唑晶型Ⅰ的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将艾氟康唑与有机溶剂混合，以便获得含有艾氟康唑和有机溶剂的第一混合物；(2)将第一混合物进行加热溶解，然后缓慢降至室温，进而进行降温析晶，以便获得...

【专利技术属性】
技术研发人员：王大鹏，胡名龙，崔健，钱丽娜，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42