一种采用17-氢-9-去氢穿心莲内酯制备穿心莲内酯磺化物组合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯及其盐组合物及其制备方法，本发明专利技术采用17-氢-9-去氢穿心莲内酯为原料，采用磺化试剂进行磺化反应，获得的穿心莲内酯衍生物比硫酸磺化度高，且大大提高了磺化产物的纯度。本发明专利技术很好的克服了现有浓硫酸磺化的不足，具有条件温和，后处理简单，产品纯度高，生产成本低，工艺简便，是一项具有经济性、先进性、实用性的发明专利技术成果。

【技术实现步骤摘要】
一种采用17-氢-9-去氢穿心莲内酯制备穿心莲内酯磺化物组合物的方法
本专利技术属于有机合成领域，具体是涉及利用17-氢-9-去氢穿心莲内酯制备17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯及其盐组合物的合成方法。
技术介绍
穿心莲内酯(andrographolide)为穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees)中的二萜类化合物，分子式：C20H30O5，为无色方晶或长方形结晶，m.p.230-232℃，[α]D-112.7°(C,0.53，MeOH)。味极苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，难溶于水及石油醚。因穿心莲内酯不溶于水，给制备液体制剂带来了困难，目前，已有多种方法被用来转化穿心莲内酯成各种衍生物，以改善穿心莲内酯的水溶性。一般提取穿心莲内酯后制备成各种水溶性衍生物的注射液，如与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶性磺酸盐，亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治注射液)，琥珀酸半酯单钾盐，穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁注射液)或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，但上述盐在水中溶解度、稳定性不是特别好。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是寻找一种新的水溶性穿心莲内酯磺化物及其组合物，该磺化物及含有该磺化物的组合物的制备方法，所制得的化合物、组合物纯度高。且大大提高了磺化得率，且很好的克服了现有浓硫酸磺化的不足，具有条件温和，后处理简单，产品纯度高，生产成本低，工艺简便。本专利技术属于有机合成领域，具体是涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯及其盐和17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯及其盐组合物的合成方法。通过优选磺化试剂、磺化试剂比例、磺化反应温度及非质子性溶剂，优选采用氯磺酸作为磺化试剂、磺化试剂与17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料的摩尔比例为1:1～6:1、磺化反应温度控制在5-15℃及二氧六环为非质子性溶剂工艺制备的组合物得率达80％以上。本专利技术的合成路线如下式：R可以为钠、钾或NH4本专利技术包括以下步骤：[1]干燥后17-氢-9-去氢穿心莲内酯溶解于非质子性溶剂中。优选的，非质子性溶剂选自二氧六环、甲苯、乙醚、四氯化碳、乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、N-N二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙腈；更优选的，非质子性溶剂为二氧六环；优选的，17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料与非质子性溶剂的比例按重量g：体积mL为1:4～1:16；更优选的，17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料与非质子性溶剂的比例按重量g：体积mL为1:4～1:8。[2]将磺化试剂溶解于另一份非质子性溶剂中，配成磺化试剂溶液。优选的，磺化试剂选自氯磺酸、氟磺酸、溴磺酸、浓硫酸或三氧化硫有机碱盐；更优选的，磺化试剂为氯磺酸；优选的，磺化物试剂与17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料的摩尔比例为1:1～6:1；更优选的，磺化物试剂与17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料的摩尔比例为1:1～3:1；优选的，磺化试剂与非质子性溶剂的比例按重量g：体积mL为1:1～1:6；更优选的，磺化试剂与非质子性溶剂的比例按重量g：体积mL为1:1～1:3。[3]将步骤2)磺化试剂溶液加到步骤1)中，搅拌并控制温度进行反应。优选的，搅拌速度为60～200rpm；优选的，控制反应液温度为-10-40℃；更优选的，控制反应液温度为5-15℃；优选的，搅拌反应时间为1～20小时；更优选的，搅拌反应时间为1～5小时。[4]反应液加水稀释，浓缩至相对密度1.05～1.30；或反应液中先加入碱性溶液调节pH，后加水稀释，浓缩至相对密度1.05～1.30。更优选的，浓缩液密度为1.05～1.20。优选的，加入的水与17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料比例按重量比为1:1-5:1；优选的，碱性溶液选自碳酸氢钠/钾、碳酸钠/钾、氢氧化钠/钾或氢氧化铵；更优选的，碱性溶液为碳酸氢钠/钾；优选的，碱性液调节pH为5～9；优选的，碱性液调节pH为5～7。[5]有机溶剂萃取，萃取水层溶液继续浓缩至相对密度1.05～1.30。优选的，机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；更优选的，有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；优选的，17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料与有机溶剂之比为1:10-1:20(g：ml)；优选的，萃取次数为2-5次；更优选的，浓缩液密度1.10～1.20。[6]浓缩液中边搅拌边加入乙醇，静置，过滤，优选的，加入乙醇后溶液中乙醇的浓度为70％～90％；更优选的，加入乙醇后溶液中乙醇的浓度为80％～90％；优选的，静置温度为-10℃～40℃；更优选的，静置温度为-10℃～20℃；优选的，静置时间1～48小时；更优选的，静置时间12～48小时。[7]滤液浓缩至稠膏，真空干燥，即得穿心莲内酯磺化物组合物。优选的，浓缩采用减压真空浓缩，浓缩温度为50-75℃，真空≤-0.85mpa；优选的，干燥采用冷冻真空干燥；优选的，穿心莲内酯磺化物组合物主要由17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯及其盐三种成分组成。具体实施方式实施例1称取干燥后的17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料100g倒入反应瓶中，量取二氧六环800mL加入到穿心莲内酯中，称取氯磺酸83g至烧杯中加入二氧六环200mL配制成磺化试剂溶液。将磺化试剂溶液加入至反应瓶中，搅拌并控制反应液温度10-12℃，加入完毕继续搅拌反应2小时。加入氢氧化钠溶液调节pH为7，加入水400ml，旋转蒸发仪浓缩至相对密度1.15，乙酸乙酯萃取3次，有机层弃去，水层旋转蒸发仪浓缩至相对密度为1.15，边搅拌边加入95％乙醇使溶液乙醇浓度为85％，室温静置24小时，过滤，滤液旋转蒸发仪上浓缩至稠膏，真空干燥24h，即得穿心莲内酯磺化物组合物130g。经分离纯化，结构鉴定，穿心莲内酯磺化物组合物主要由17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯钠、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯钠三种成分组成。反应式17-氢-9-去氢穿心莲内酯理化性质及波谱数据17-氢-9-去氢穿心莲内酯为白色结晶(H2O)，m.p.239℃，(50％乙腈,c＝0.05)。(50％CAN):228,206；IR(KBr)中，3395cm-1为醇羟基伸缩振动吸收峰，2937，2865，1443，1375cm-1为甲基、亚甲基的伸缩振动和弯曲振动吸收峰，1743cm-1为酯羰基伸缩振动吸收峰，1673cm-1为碳碳双键伸缩振动吸收峰。ESIMSm/z：351[M+H]+,373[M+Na]+,701[M+Na]+,723[2M+Na]+,HRESIMS:m/z349.2029[M–H]–(cald.forC20H29O5,34本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种采用17‑氢‑9‑去氢穿心莲内酯制备17‑氢‑9‑去氢穿心莲内酯‑3,19‑二硫酸酯及其盐、17‑氢‑9‑去氢穿心莲内酯‑3‑硫酸酯及其盐、17‑氢‑9‑去氢穿心莲内酯‑19‑硫酸酯及其盐的组合物的方法，所述17‑氢‑9‑去氢穿心莲内酯如下通式（I）所示，

【技术特征摘要】
1.一种采用17-氢-9-去氢穿心莲内酯制备17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯及其盐的组合物的方法，所述17-氢-9-去氢穿心莲内酯如下通式（I）所示，所述的制备方法包括如下步骤：1)将17-氢-9-去氢穿心莲内酯原料溶解在非质子性溶剂中；2)将磺化试剂溶解于另一份非质子性溶剂中，配成磺化试剂溶液；3)将上述步骤2）的磺化试剂溶液加到步骤1）中，搅拌并控制温度进行反应；4)反应液加水稀释，浓缩至相对密度1.05~1.30；或反应液中先加入碱性溶液调节pH，后加水稀释，浓缩至相对密度1.05~1.30；5)有机溶剂萃取，萃取水层溶液继续浓缩至相对密度1.05~1.30；6)浓缩液中边搅拌边加入乙醇，静置，过滤；7)滤液浓缩、干燥，即得穿心莲内酯磺化物组合物，所述穿心莲内酯磺化物组合物主要由17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3,19-二硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-3-硫酸酯及其盐、17-氢-9-去氢穿心莲内酯-19-硫酸酯及其盐三种成分组成；反应路线如下所示：R为H；或者R可以为钠、钾或NH4。2.根据权利要求1的方法，其中步骤1）中所述非质子性溶剂选自二氧六环、甲苯、乙醚、四氯化碳、乙二醇二甲醚、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、N-N二甲基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋春红，王章伟，殷华峰，赖观平，熊先水，罗恒真，傅连海，蔡丽朋，
申请(专利权)人：江西青峰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36