氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，以化合物(‑)‑Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得内酯醛，内酯醛与下侧链经维蒂希‑霍纳尔反应拼接得到烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到醇类，再与上侧链经叶立德‑维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α。该合成方法，无需贵金属催化剂，副反应少，收率高，成本低，污染少，适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法
本专利技术涉及一种化合物的合成方法，特别是氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法。
技术介绍
前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。最早发现它存在于人的精液中，当时以为这一物质是由前列腺释放的，因而定名为前列腺素。现已证明精液中的前列腺素主要来自精囊，全身许多组织细胞都能产生前列腺素。前列腺素（PG）在体内由花生四烯酸所合成，结构为一个五环和两条侧链构成的20碳不饱和脂肪酸。按其结构，前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能，如前列腺素E能舒张支气管平滑肌，降低通气阻力；而前列腺素F的作用则相反。前列腺素的半衰期极短（1～2分钟），除前列腺素I2外，其他的前列腺素经肺和肝迅速降解，故前列腺素不像典型的激素那样，通过循环影响远距离靶向组织的活动，而是在局部产生和释放，对产生前列腺素的细胞本身或对邻近细胞的生理活动发挥调节作用。前列腺素对内分泌、生殖、消化、血液呼吸、心血管、泌尿及神经系统均有作用。由于天然的前列腺素多存在于动物的精囊中，由于含量低，提取困难，稳定性差，于是人们相继全合成了一系列前列腺素物质或类似物，以满足临床需求。其中氨基丁三醇前列腺素F2α是人工合成的前列腺素化合物之一，在畜牧业具有广泛的使用前景。然而目前氨基丁三醇前列腺素F2α的合成通用的是以下两种合成路线，一种是先合成带有任意一条侧链的五元环结构，再通过1,4-加成引入另一侧链，这种合成方法收率较高，但是需要用到贵金属催化剂，贵金属催化剂不但价格昂贵，不易回收，且容易对环境造成污染，限制了在工业领域的使用，另一种是三组分偶联法，即“一锅法”同时引入α和ω位两个侧链，这种合成方法虽然路线简短、原料廉价易得，成本优势明显，但是这个方法关键步骤副反应多，收率低，反应时间难以掌控，中间体化学稳定以及收率都有待进一步研究，亦不适合于工业化生产。
技术实现思路
为了解决上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种适于工业化大生产的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法。为了实现上述目的，本专利技术所设计的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，以化合物(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得结构式为的内酯醛，内酯醛与结构式为的下侧链经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到结构式为的烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到结构式为的醇类，再与结构式为的上侧链经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α，其合成路线如下：。优选的，所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，包括以下合成步骤：步骤一、在有机溶剂中，加入原料(-)-Corey内酯二醇（式1）、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到含有内酯醛（式2）的反应液；步骤二、向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠搅拌分层，分出水层，往水相中分批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并搅拌，然后用第一萃取液进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥、过滤、蒸干、柱层析得到烯烃（式3）的油状物；步骤三、将上述烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后通过还原剂对其双羰基进行还原得到醇类（式5）的油状物；步骤四、将式（5）的油状物滴加到上侧链混合溶液中，滴加后搅拌并用水进行淬灭反应，然后用第二萃取液进行萃取，得到有机相，有机相再用第三萃取液进行萃取，合并水相，并调节水相pH值，之后用第四萃取液萃取取其有机相，干燥，过滤得到滤饼，用乙酸乙酯洗涤得到滤液，对滤液进行浓缩，柱层析得到前列腺素F2α（式6）的油状物；步骤五、将上述前列腺素F2α（式6）的油状物与乙腈混合后回流至溶，并搅拌过滤得到滤液，往滤液中加入氨基丁三醇溶液，冷却过滤得到晶体，晶体用乙腈洗涤后，真空干燥至恒重，得到氨基丁三醇前列腺素F2α（式7）。优选的，所述步骤一中的有机溶剂为二氯甲烷，催化剂为二乙酸碘苯，氧化剂为四甲基砒啶氮氧化物。优选的，所述步骤二中的下侧链混合溶液为下侧链与丙酮混合而成，并且分三批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并且每批均先加入下侧链混合溶液，再加入碳酸钾水溶液。优选的，所述步骤二中的第一萃取液为乙酸乙酯溶液。优选的，所述步骤三的烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后滴加到混合体系中，滴加之后搅拌并用乙酸乙酯进行萃取得到有机相，然后对有机相分别用饱和碳酸氢钠与水洗涤，再用乙酸乙酯反萃水相，合并有机相，并对有机相进行干燥浓缩柱层析，得到醇类（式4）的油状物，其中混合体系由2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚溶于无水甲苯之后，再滴加二异丁基氢化铝制得；然后将醇类（式4）的油状物溶于四氢呋喃与甲苯的混合溶液中，冷却至-70℃，再滴入二异丁基氢化铝，控制温度小于-65℃，并搅拌，然后移除冷槽并用饱和氯化铵溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥过滤，浓缩得到醇类（式5）的油状物。优选的，所述步骤四中水相的pH值通过盐酸调节，并控制pH值等于2。优选的，所述步骤四中的第二萃取液为甲基叔丁基醚溶液，第三萃取液为饱和碳酸氢钠溶液，第四萃取液为二氯甲烷。优选的，所述结构式为的下侧链通过以下步骤制得：正己酸混合于二氯甲烷中，加入二甲基甲酰胺，并用干燥管与外界隔离，然后室温滴加草酰氯与二氯甲烷的混合溶液，滴加完成后搅拌至正己酸消失，然后滴加甲醇之后再回流至原料消失，再依次加入饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷溶液，并用碳酸氢钠固体调节pH值至8~9，分出有机相，水相反萃，合并有机相，然后干燥，减压蒸去二氯甲烷得到乙酸甲酯油状物；将四氢呋喃冷却至-70℃，然后加入丁基锂正己烷溶液，再滴加甲基磷酸二甲酯搅拌，控制温度不超过-60℃，再滴加上述乙酸甲酯油状物与四氢呋喃的混合溶液，亦控制温度不超过-60℃，滴加完毕后搅拌，接着升温至室温搅拌，再蒸干溶剂，并加入乙酸乙酯溶液，用饱和食盐水与水分别洗涤，之后干燥，过滤，浓缩，柱层析得到下侧链油状物。优选的，所述结构式为的上侧链通过以下步骤制得：将5-溴戊酸和三苯基膦混合，然后加入甲苯，搅拌加热至回流，冷却过滤，滤液浓缩出去甲苯，再加入四氢呋喃，搅拌加热至回流，冷却过滤，得到固体，再真空抽干，即得上侧链固体。与现有技术相比，本专利技术得到的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其有益效果是：（1）、以(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得内酯醛，再经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到烯烃，烯烃中的双羰基经还原后得到醇类，再经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α，其中(-)-Corey内酯二醇市场有售，采购方便，无需贵金属催化剂，副反应少，收率高，成本低，污染少，适合于工业化大生产；（2）在烯烃中的双羰基还原过程中，二异丁基氧化铝、2，6二叔丁基-4甲基苯酚作为还原剂，对复杂或多功能基的分子非常有用，具有以下优点：收率高、选择性出众；无副反应；市场有售，采购方便，价格便宜；试剂稳定，贮存方便；工艺简单，操作方便，适合放大生产；（3）、通过维蒂希反应得到化合物前列腺素F2α，维蒂希反应是磷叶立德与醛或酮综合为一个分子，产生烯烃基团，连接原有的两个分子，同时失去相本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：以化合物(‑)‑Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得结构式为

【技术特征摘要】
1.氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：以化合物(-)-Corey内酯二醇为原料，经氧化反应后制得结构式为的内酯醛，内酯醛与结构式为的下侧链经维蒂希-霍纳尔反应拼接得到结构式为的烯烃，所述烯烃中的双羰基经还原后得到结构式为的醇类，再与结构式为的上侧链经叶立德-维蒂希反应得到前列腺素F2α，再将前列腺素F2α溶解于氨基丁三醇后析晶得到氨基丁三醇前列腺素F2α，其合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于包括以下合成步骤：步骤一、在有机溶剂中，加入原料(-)-Corey内酯二醇（式1）、氧化剂以及催化剂进行氧化反应得到含有内酯醛（式2）的反应液；步骤二、向上述反应液中加入饱和硫代硫酸钠搅拌分层，分出水层，往水相中分批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并搅拌，然后用第一萃取液进行萃取得到有机相，对有机相进行干燥、过滤、蒸干、柱层析得到烯烃（式3）的油状物；步骤三、将上述烯烃油状物混合于甲苯溶液内，然后通过还原剂对其双羰基进行还原得到醇类（式5）的油状物；步骤四、将式（5）的油状物滴加到上侧链混合溶液中，滴加后搅拌并用水进行淬灭反应，然后用第二萃取液进行萃取，得到有机相，有机相再用第三萃取液进行萃取，合并水相，并调节水相pH值，之后用第四萃取液萃取取其有机相，干燥，过滤得到滤饼，用乙酸乙酯洗涤得到滤液，对滤液进行浓缩，柱层析得到前列腺素F2α（式6）的油状物；步骤五、将上述前列腺素F2α（式6）的油状物与乙腈混合后回流至溶，并搅拌过滤得到滤液，往滤液中加入氨基丁三醇溶液，冷却过滤得到晶体，晶体用乙腈洗涤后，真空干燥至恒重，得到氨基丁三醇前列腺素F2α（式7）。3.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤一中的有机溶剂为二氯甲烷，催化剂为二乙酸碘苯，氧化剂为四甲基砒啶氮氧化物。4.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的下侧链混合溶液为下侧链与丙酮混合而成，并且分三批加入下侧链混合溶液与碳酸钾水溶液，并且每批均先加入下侧链混合溶液，再加入碳酸钾水溶液。5.根据权利要求2所述的氨基丁三醇前列腺素F2α的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的第一萃取液为乙酸乙酯溶液。6.根据权利要求2所述的氨基丁三...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑桂英，任玉琴，钱星宇，吴国林，何玲飞，
申请(专利权)人：宁波第二激素厂，
类型：发明
国别省市：浙江,33