本发明专利技术涉及一种二胺类化合物单Boc保护方法,包括以下步骤:叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于有机溶剂中在0‑30℃下反应,得到单Boc保护的二胺类化合物。本发明专利技术提供一种新的对二胺类化合物进行Boc保护的方法,使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂,可以有效提高反应选择性。并且副产物为氮气,直接从反应体系中逸出。本发明专利技术的方法避免了使用Boc酸酐作为原料时生成副产物异丁烯的缺点。彻底解决反应体系粘稠、提纯困难的问题,反应效率高、后处理简单,适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
二胺类化合物单Boc保护方法
本专利技术涉及化合物保护
,尤其涉及一种二胺类化合物单Boc保护方法。
技术介绍
单Boc(叔丁氧羰基)保护的乙二胺、丙二胺、丁二胺以及哌嗪、高哌嗪等化合物是一类重要的有机中间体,广泛用于药物分子以及材料领域的树状大分子合成。这类单Boc保护的化合物一般使用Boc酸酐与相应的二胺进行反应制备,该方法主要存在以下缺点:(1)生产过程中由于副产物异丁烯的聚合,导致反应体系极其粘稠,需要加入大量的溶剂以改善搅拌效果,溶剂使用量大、生产效率低下。同时异丁烯聚合物非常粘稠,对产品吸附严重,无法高效过滤,导致产品损失严重,实际收率普遍较低。(2)Boc酸酐活性较高,对二胺类化合物的保护缺乏选择性,导致有大量的双保护杂质生成,需要加大二胺的投料量才能提高单保护的选择性。
技术实现思路
为解决上述技术问题,本专利技术的目的是提供一种二胺类化合物单Boc保护方法,使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂,反应效率高、后处理简单,彻底解决了反应体系粘稠、提纯困难的问题,适合于工业化生产。本专利技术的一种二胺类化合物单Boc保护方法,包括以下步骤:叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0-30℃下反应3-6h,得到单Boc保护的二胺类化合物。进一步地,叠氮甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤:将肼基甲酸叔丁酯与醋酸在水中混合,然后在-5℃-15℃下向其中滴加亚硝酸钠的水溶液,反应2-4h后得到叠氮甲酸叔丁酯。进一步地,叠氮甲酸叔丁酯的制备方法还包括以下步骤:用有机溶剂萃取反应液,然后洗涤有机相,干燥、过滤,收集滤液,得到叠氮甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液。有机溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。进一步地,二胺类化合物为脂肪族二胺或脂环族二胺。进一步地,脂肪族二胺为乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺或庚二胺。进一步地,叠氮甲酸叔丁酯与脂肪族二胺的反应方程式如下:其中,n代表脂肪族二胺中碳原子的个数,n=1,2,3,4,5,6。进一步地,脂环族二胺为哌嗪或高哌嗪。进一步地,叠氮甲酸叔丁酯与哌嗪的反应方程式如下:进一步地,叠氮甲酸叔丁酯与高哌嗪的反应方程式如下:进一步地,溶剂为异丙醚、乙醇、水、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。进一步地,叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物的摩尔比为1:1.5-4。进一步地,将叠氮甲酸叔丁酯的有机溶剂溶液滴加到二胺类化合物中进行反应,滴加时间为0.8-1.2h。有机溶剂为异丙醚、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。借由上述方案,本专利技术至少具有以下优点:本专利技术提供了一种新的对二胺类化合物进行Boc保护的方法,使用叠氮甲酸叔丁酯作为Boc保护试剂,可以有效提高反应选择性;而且,反应副产物为氮气,直接从反应体系中逸出,不容易导致体系粘稠,且仅需要较少的溶剂就可以使体系混合均匀。此外,本专利技术的方法避免了使用Boc酸酐对二胺类化合物进行Boc保护生成副产物异丁烯的缺点。使用本专利技术的方法对二胺类化合物进行Boc保护,其产品纯度高,产率高,本专利技术彻底解决反应体系粘稠、提纯困难的问题,反应效率高、后处理简单,适合于工业化生产。上述说明仅是本专利技术技术方案的概述,为了能够更清楚了解本专利技术的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本专利技术的较佳实施例并配合附图详细说明如后。附图说明图1是本专利技术实施例1制备的单Boc保护的乙二胺的核磁测试结果;图2是本专利技术实施例2制备的单Boc保护的丙二胺的核磁测试结果;图3是本专利技术实施例3制备的单Boc保护的丁二胺的核磁测试结果;图4是本专利技术实施例3制备的单Boc保护的哌嗪产物的核磁测试结果。具体实施方式下面结合附图和实施例,对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本专利技术,但不用来限制本专利技术的范围。实施例1向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol,1eq)和醋酸900mL,然后加入1.8L水稀释,冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g,2.53mol,1.12eq)的水溶液,将温度控制在2℃以下,滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍,将有机相依次用200mL水洗两遍,并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性,再用200ml饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥、过滤,收集滤液,得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液,将其直接用于下一步反应。将乙二胺204g(3.4mol,1.5eq)与200mL异丙醚混合,冰水冷却至10℃,然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液,滴完后保温反应3h,TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次,并干燥有机相,浓缩后得到单Boc保护的乙二胺粗品,利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体,即为单Boc保护的乙二胺,其产量为272.0g,GC纯度98.2%,两步反应总收率为74.9%。图1是该产物的核磁测试结果。实施例2向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol,1eq)和醋酸900mL,然后加入1.8L水稀释,冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g,2.53mol,1.12eq)的水溶液,将温度控制在2℃以下,滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍,将有机相依次用200mL水洗两遍,并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性,再用200ml饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥、过滤,收集滤液,得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液,将其直接用于下一步反应。将丙二胺251.6g(3.4mol,1.5eq)与200mL异丙醚混合,冰水冷却至10℃,然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液,滴完后保温反应3h,TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次,并干燥有机相,浓缩后得到单Boc保护的丙二胺粗品,利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体,即为单Boc保护的丙二胺,其产量为306.2g,GC纯度98.4%,两步反应总收率77.5%。图2是本实施例制备的产物的核磁测试结果。实施例3向5L反应瓶中加入肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol,1eq)和醋酸900mL,然后加入1.8L水稀释,冰盐浴冷却至0℃。再向其中滴加900mL亚硝酸钠(172.3g,2.53mol,1.12eq)的水溶液,将温度控制在2℃以下,滴加时间约1小时。滴完后继续保温反应1.5小时。将反应液用600mL异丙醚萃取两遍,将有机相依次用200mL水洗两遍,并用300mL饱和碳酸氢钠洗涤水相至呈碱性,再用200ml饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥、过滤,收集滤液,得到叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液,将其直接用于下一步反应。将丁二胺299.2g(3.4mol,1.5eq)与200mL异丙醚混合,冰水冷却至10℃,然后向其中滴加叠氮甲酸叔丁酯的异丙醚溶液,滴完后保温反应3h,TLC检测反应结束。反应液依次用200mL水和100mL饱和食盐水洗涤一次,并干燥有机相,浓缩后得到单Boc保护的丁二胺粗品,利用油泵减压蒸馏后得到无色透明液体,即为单Boc保护的丁二胺,其产量为342.2g,GC纯度98.6%,两步反应总本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种二胺类化合物单Boc保护方法,其特征在于,包括以下步骤:叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0‑30℃下反应,得到单Boc保护的二胺类化合物。
【技术特征摘要】
1.一种二胺类化合物单Boc保护方法,其特征在于,包括以下步骤:叠氮甲酸叔丁酯与二胺类化合物于溶剂中在0-30℃下反应,得到单Boc保护的二胺类化合物。2.根据权利要求1所述的二胺类化合物单Boc保护方法,其特征在于,所述叠氮甲酸叔丁酯的制备方法包括以下步骤:将肼基甲酸叔丁酯与醋酸在水中混合,然后在-5℃-15℃下向其中滴加亚硝酸钠的水溶液,反应后得到叠氮甲酸叔丁酯。3.根据权利要求1或2所述的二胺类化合物单Boc保护方法,其特征在于:所述二胺类化合物为脂肪族二胺或脂环族二胺。4.根据权利要求3所述的二胺类化合物单Boc保护方法,其特征在于:所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:王桂春,柳敏,
申请(专利权)人:苏州昊帆生物股份有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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