L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法技术

本文公开了L‑鸟氨酸苯乙酸盐的晶形及其制备方法。在一些实施方案中，所述晶形可为晶形I、II、III和V，或其混合物。所述晶形可配成制剂用于治疗患有肝病(如肝性脑病)的受试者。因此，一些实施方案包括制剂和给予L‑鸟氨酸苯乙酸盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法本申请是基于2010年4月1日提交的申请号为PCT/US2010/029708、专利技术名称为“L-鸟氨酸苯乙酸盐及其制备方法”的国际申请的分案申请201410392027.X提出的分案申请，所述国际申请于2011年11月14日进入中国国家阶段，其申请号为201080021311.6。相关申请的交叉引用本申请要求2009年4月3日提交第61/166,676号的美国临时申请的优先权。优先权文件的全部内容以引用的方式纳入本说明书中。
本申请涉及药物化学、生物化学和医学领域。具体地，本申请涉及L-鸟氨酸苯乙酸盐和其制备方法以及其用途。
技术介绍
高血氨症是肝脏疾病的特点，其特征为在血流中含有过量的氨。肝性脑病是进行性高血氨症的主要临床后果并且是一种复杂的可并发急性或慢性肝衰竭的神经精神综合症。其特征在于精神状态的改变，包括很宽范围的神经精神综合症，从大脑功能改变这种微小信号到明显的精神和/或神经综合症，或者甚至深度昏迷。未代谢的氨的蓄积被认为是涉及肝性脑病的发病机理的主要因素，但可能还与其他机理有关。L-鸟氨酸单盐酸盐和其他L-鸟氨酸盐可用于高血氨症和肝性脑病的治疗。例如，美国公开文本2008/0119554(其全部内容以引用的方式纳入本说明书中)描述了用于治疗肝性脑病的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的组合物。L-鸟氨酸通过酶促转化方法制备。例如，美国专利5,405,761和5,591,613(两者的全部内容均以引用的方式纳入本说明书中)描述了精氨酸酶促转化形成L-鸟氨酸盐。苯乙酸钠可商购得，也可作为用于治疗急性高血氨症的可注射溶液得到。可注射溶液的商标为AMMONUL。尽管盐形式可显示出改善的降解特性，某些盐类，特别是钠盐或氯化物盐，当治疗患有与肝病有关的疾病(如肝性脑病)患者时可能是不良的。例如，高钠摄入对于倾向于腹水、体液过负荷以及电解质失衡的肝硬化患者很危险。类似地，某些盐类由于增高的渗透压(即溶液是高渗的)将难以静脉给药。高浓度的过量盐分可要求稀释很大体积的溶液用于静脉给药，这样反过来又导致过度的体液过负荷。因此，存在那些有利于肝性脑病或普遍存在体液过负荷和电解质失衡的其他情况有利的L-鸟氨酸和苯乙酸盐的制剂的需求。
技术实现思路
本文公开的一些实施方案包括一种包含L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形的组合物。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含在大约6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，晶形的熔点为约202℃。在一些实施方案中，晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，具有晶体参数约等于：晶胞尺寸：α＝90°，β＝91.12(3)°，γ＝90°；晶系：单斜晶系；空间群：P21。在一些实施方案中，晶形由式[C5H13N2O2][C8H7O2]表示。一些实施方案具有的晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含在大约4.9°、13.2°、17.4°、20.8°和24.4°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射图。一些实施方案具有包含水和/或乙醇分子的晶形。在一些实施方案中，晶形包含约11wt％的所述分子，由热重分析法测定。在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约35℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形的熔点为约203℃。一些实施方案具有的晶形显示出单晶X-射线晶体学分析，具有晶体参数约等于：晶胞尺寸：α＝90°，β＝94.986(6)°，γ＝90°；晶系：单斜晶系；空间群：P21。在一些实施方案中，晶形是由式[C5H13N2O2][C8H7O2]EtOH.H2O表示。一些实施方案具有的晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含特征峰在大约5.8°、14.1°、18.6°、19.4°、22.3°和24.8°2θ的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约40℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形的熔点约为203℃。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自：大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ。在一些实施方案中，晶形显示出包含特征峰在大约13.7°、17.4°、19.8°、20.6°和23.7°2θ的X-射线粉末衍射图。在一些实施方案中，晶形由差示扫描量热法表征为在约174℃包含一个吸热峰。在一些实施方案中，晶形具有熔点约为196℃。在一些实施方案中，晶形包含可药用的载体。本文公开的一些实施方案具有一种组合物，其包含：至少约50wt％的一种L-鸟氨酸苯乙酸盐晶形和至少约0.01wt％的苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，组合物包含至少约0.10wt％的苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，组合物包含不超过5wt％的苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，组合物包含不超过1wt％的苯甲酸或其盐。在一些实施方案中，组合物还包含至少10ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含至少20ppm的银。在一些实施方案中，组合物还包含至少25ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过600ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过100ppm的银。在一些实施方案中，组合物包含不超过65ppm的银。在一些实施方案中，约50mg/mL的组合物在水中的溶液与体液是等渗的。在一些实施方案中，等渗溶液的渗透度在约280至约330mOsm/kg范围内。在一些实施方案中，组合物的密度在约1.1至约1.3kg/m3范围内。本文公开的一些实施方案包括一种制备L-鸟氨酸苯乙酸盐的方法，其包含：将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和溶剂混合以形成一种中间体溶液；将苯乙酸盐与所述中间体溶液混合；然后分离出一种包含至少70wt％的结晶L-鸟氨酸苯乙酸盐的组合物。在一些实施方案中，方法包含在与苯乙酸盐混合前从所述中间体溶液中除去至少一部分盐，其中所述盐不是L-鸟氨酸盐。在一些实施方案中，方法包含在除去至少一部分盐之前加入盐酸。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备

【技术特征摘要】
2009.04.03 US 61/166,6761.一种制备的方法，包含：将L-鸟氨酸盐、苯甲酸盐和溶剂混合以形成一种中间体溶液；将与所述中间体溶液混合；以及分离出包含至少70wt％结晶的组合物。2.权利要求1的方法，还包含在混合前从所述中间体溶液中移除至少一部分的盐，其中所述盐不是L-鸟氨酸盐。3.权利要求2的方法，其中所述方法还包含在移除至少一部分的所述盐之前加入盐酸。4.权利要求1或2的方法，其中混合所述L-鸟氨酸、苯甲酸盐和溶剂包含：将L-鸟氨酸盐分散在水中以形成第一种溶液；将苯甲酸盐分散于DMSO中形成第二种溶液；以及混合所述第一种溶液与所述第二种溶液以形成所述溶液。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述组合物包含至少约0.10wt％的苯甲酸盐。6.权利要求5的方法，其中所述组合物包含不超过5wt％的苯甲酸盐。7.权利要求6的方法，其中所述组合物包含不超过1wt％的苯甲酸盐。8.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述L-鸟氨酸盐为L-鸟氨酸盐酸盐。9.权利要求1-4中...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·安德森，J·贝林，C·H·杜根，S·W·瓦特，P·玛尼尼，A·菲吉尼，
申请(专利权)人：欧塞拉治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US