一种盐酸奥布卡因的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸奥布卡因的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：在碱Ⅰ存在的条件下，3‑羟基‑4‑硝基苯甲酸乙酯与溴丁烷经亲电取代反应得到3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸乙酯；在碱性条件下，3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸乙酯进行水解反应，调节所述水解反应后的体系的pH值至1～3，得到3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸；在碱Ⅱ存在的条件下，3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸与二乙氨基氯乙烷经亲电取代反应得到4‑硝基‑2‑丁氧基苯甲酸‑2‑(二乙氨基)乙酯，再在三氯化铁和水合肼的作用下经还原反应即得。本发明专利技术方法采用3‑羟基‑4‑硝基苯甲酸乙酯作为原料，经过4步常规的反应即得到目标产物；每步反应不需要在高压的条件下进行，且所需原料均为常规的化合物，易得且成本较低。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸奥布卡因的制备方法
本专利技术涉及一种盐酸奥布卡因的制备方法，属于化合物合成领域。
技术介绍
盐酸奥布卡因又名盐酸丁氧普鲁卡因，化学名为2-(二乙基氨基)乙基4-氨基-3-丁氧基苯甲酸酯盐酸盐，其结构式如下式I所示，是一种局部麻醉药，能阻断周围神经末梢和纤维的传导，使相应的组织暂时丧失感觉，而起到麻醉效果。在医疗上用于各科检查、处置、小手术的表面麻醉和润滑止痛，疗效切实，使用安全，刺激性及毒性均小，且无用药成瘾性，随着临床用药深入，该药的市场需求巨大。现有技术中，盐酸奥布卡因的合成方法主要有以下路线：(1)以3-羟基-4-硝基苯甲酸为原料，用高压釜进行反应，还原使用雷尼镍作催化剂，容易燃烧爆炸，对设备要求高，不利于生产。(2)3-羟基-4-硝基甲苯为起始原料，通过醚化、氧化、还原酯化得到产品，该方法中用到强氧化剂高锰酸钾，醚化反应使用高压釜，合成路线对设备要求高，产率较低。(3)铁粉还原法：本合成方法操作工序复杂，需要大量的铁粉，处理难度大，收率较低。鉴于目前盐酸奥布卡因的合成方法均存在技术缺陷，需要提供一种全新的、克服上述缺陷的盐酸奥布卡因的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种提供一种盐酸奥布卡因的制备方法，该制备方法操作简单、收率高、污染小。本专利技术首先提供一种奥布卡因的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱Ⅰ存在的条件下，3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与溴丁烷经亲电取代反应得到3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯；(2)在碱性条件下，所述3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯进行水解反应，调节所述水解反应后的体系的pH值至1～3，得到3-丁氧基-4-硝基苯甲酸；(3)在碱Ⅱ存在的条件下，所述3-丁氧基-4-硝基苯甲酸与二乙氨基氯乙烷经亲电取代反应得到4-硝基-2-丁氧基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯(硝基丁氧卡因)；(4)所述4-硝基-2-丁氧基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯在三氯化铁和水合肼的作用下经还原反应即得奥布卡因。上述的制备方法中，步骤(1)中，所述碱Ⅰ可为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或DBU(二氮杂二环)；所述亲电取代反应的溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或乙酸乙酯；所述亲电取代反应的温度为70～100℃，时间为5～20h；所述3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与所述溴丁烷的摩尔比可为1：1～3，具体可为1：1.2，所述3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与所述碱Ⅰ的摩尔比可为1：1～4，具体可为1：1.2。上述的制备方法中，步骤(2)中，所述碱性条件由质量浓度为5～20％的氢氧化钠水溶液调制得到；冰水浴下向所述水解反应后的体系中加入盐酸进行pH值的调节；调节所述体系的pH值可至1～2；上述的制备方法中，步骤(2)中，所述水解反应的温度可为40～70℃，时间可为30min～3h。上述的制备方法中，步骤(3)中，所述碱Ⅱ和所述二乙氨基氯乙烷依次分批次加入至反应体系中；在加入所述二乙氨基氯乙烷之前，所述方法还包括在20～25℃的条件下搅拌体系30min～1h的步骤。上述的制备方法中，步骤(3)中，所述3-丁氧基-4-硝基苯甲酸与所述二乙氨基氯乙烷的摩尔比可为1：1～2，具体可为1：1.2。上述的制备方法中，步骤(3)中，所述碱Ⅱ可为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或DBU(二氮杂二环)；所述亲电取代反应的温度可为30～50℃，时间可为2～8h；所述亲电取代反应的溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯或乙醇。上述的制备方法中，步骤(4)中，所述还原反应的步骤如下：向所述硝基丁氧卡因的体系中加入所述三氯化铁和活性炭，加热至回流后滴加所述水合肼。上述的制备方法中，步骤(4)中，所述还原反应的温度可为50～90℃，时间可为1～5h。本专利技术提供的盐酸奥布卡因的制备方法，包括如下步骤：按照上述方法制备奥布卡因；配制所述奥布卡因的溶液，向所述溶液中加入稀盐酸至pH值至4～6，然后冷却至15～30℃即得所述盐酸奥布卡因。上述的制备方法中，采用乙醇、二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈配制所述奥布卡因的溶液。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术方法采用3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯作为原料，经过4步常规的反应即得到目标产物；每步反应不需要在高压的条件下进行，且所需原料均为常规的化合物，易得且成本较低；本专利技术方法的总收率达40％～55％，较现有方法高。具体实施方式下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1、制备盐酸奥布卡因(1)制备3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯三口瓶中加入40g3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯、31g溴丁烷、31g无水碳酸钾和400mlDMF，反应体系中，3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯、溴丁烷与碳酸钾的摩尔比为1：1.2：1.2；加热至80℃，反应12h，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，残余物中加入200ml水，搅拌析晶12h，过滤，得52g淡黄色固体3-丁氧基-4-硝基-苯甲酸乙酯。(2)制备3-丁氧基-4-硝基-苯甲酸将步骤(1)得到的52g3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯和150ml15wt％的氢氧化钠溶液加入三口瓶，搅拌，加热60℃，反应1h，冰水降温，缓慢加入盐酸，调节pH至1，析出大量固体，过滤，水洗，烘干得45g淡黄色固体3-丁氧基-4硝基苯甲酸。(3)制备硝基丁氧卡因将步骤(2)得到的40g3-丁氧基-4-硝基苯甲酸溶解于160mlN,N-二甲基甲酰胺中，分次加入52g无水碳酸钾，室温搅拌1h，分批加入35g二乙氨基氯乙烷(3-丁氧基-4-硝基苯甲酸与二乙氨基氯乙烷的摩尔比为1：1.2)，加毕于40℃反应6h，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水，分液，有机相水洗，干燥，浓缩得到52g淡黄色固体硝基丁氧卡因。(4)制备盐酸奥布卡因将步骤(3)得到的52g硝基丁氧卡因和400ml无水乙醇加入三口瓶，加入1.5g三氯化铁和8g活性炭，加热至回流，滴加80％水合肼48ml，完毕后回流反应5h，冷却至室温，加入20ml20％硫化钠水溶液，过滤，滤液浓缩除去乙醇，抽滤，得到奥布卡因粗品，将其溶解于200ml乙醇中，加入稀盐酸至pH＝4，冷却至15～20℃，抽滤，得到39g类白色固体盐酸奥布卡因，收率为82.5％。结构表征数据如下：1H-NMRMHz(BrukerAV600mHz)(DMSO-d6)δ：0.92(t，3H),1.28(s，6H),1.45～1.47(m，2H)，1.71～1.73(m,2H),3.1(q,4H)，3.5(t，2H)，4.0(t，2H)，4.6(t，2H)，5.7(s,2H,NH2)，6.7(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)，11.2(br，1H)。实施例2、制备盐酸奥布卡因(1)制备3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯三口瓶中加入400g3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯、310g溴丁烷、310g无水碳酸钾和4000mlDMF，3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯、溴丁烷与碳酸钾的摩尔比为1：1.2：1.2；加热至80℃，反应14h，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，残余物中加入2000ml水，搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥布卡因的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱Ⅰ存在的条件下，3‑羟基‑4‑硝基苯甲酸乙酯与溴丁烷经亲电取代反应得到3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸乙酯；(2)在碱性条件下，所述3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸乙酯进行水解反应，调节所述水解反应后的体系的pH值至1～3，得到3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸；(3)在碱Ⅱ存在的条件下，3‑丁氧基‑4‑硝基苯甲酸与二乙氨基氯乙烷经亲电取代反应得到4‑硝基‑2‑丁氧基苯甲酸‑2‑(二乙氨基)乙酯；(4)所述4‑硝基‑2‑丁氧基苯甲酸‑2‑(二乙氨基)乙酯在三氯化铁和水合肼的作用下经还原反应即得奥布卡因。

【技术特征摘要】
1.一种奥布卡因的制备方法，包括如下步骤：(1)在碱Ⅰ存在的条件下，3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与溴丁烷经亲电取代反应得到3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯；(2)在碱性条件下，所述3-丁氧基-4-硝基苯甲酸乙酯进行水解反应，调节所述水解反应后的体系的pH值至1～3，得到3-丁氧基-4-硝基苯甲酸；(3)在碱Ⅱ存在的条件下，3-丁氧基-4-硝基苯甲酸与二乙氨基氯乙烷经亲电取代反应得到4-硝基-2-丁氧基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯；(4)所述4-硝基-2-丁氧基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯在三氯化铁和水合肼的作用下经还原反应即得奥布卡因。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述碱Ⅰ为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或DBU；所述亲电取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环或乙酸乙酯；所述亲电取代反应的温度为70～100℃，时间为5～20h；所述3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与所述溴丁烷的摩尔比为1：1～3，所述3-羟基-4-硝基苯甲酸乙酯与所述碱Ⅰ的摩尔比为1：1～4。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱性条件由质量浓度为5～20％的氢氧化钠水溶液调制得到；冰水浴下向所述水解反应后的体系中加入盐酸进行pH值的调节。4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述水解反应的温度为40～...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖福平，
申请(专利权)人：沈阳绿洲制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21