本发明专利技术公开了Atropurpuran的苯并咪唑和吗啉基衍生物组合物用于防治肾纤维化，即一种Atropurpuran的O‑(苯并咪唑基)乙基与O‑(吗啉基)乙基衍生物的组合物在治疗或预防肾纤维化药物中的应用，本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Atropurpuran的苯并咪唑和吗啉基衍生物、制备方法及其在制备预防或治疗肾纤维化药物上的用途。本发明专利技术公开了一种Atropurpuran的苯并咪唑和吗啉基衍生物及其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的Atropurpuran的苯并咪唑和吗啉基衍生物具有预防或治疗肾纤维化的作用，具有开发预防或治疗肾纤维化药物的价值。
Atropurpuran benzimidazole and morpholine derivatives are useful for the prevention and treatment of renal fibrosis
The present invention discloses Atropurpuran morpholinyl derivatives of benzimidazole and compositions for the treatment of renal fibrosis, which is a kind of Atropurpuran O (benzimidazolyl) and O (Ma Lanji) ethyl ethyl derivatives used in pharmaceutical compositions for treating or preventing renal fibrosis, the present invention relates to organic synthesis and pharmaceutical chemistry, and particularly relates to benzimidazole Ma Lanji derivatives, preparation method and Atropurpuran in the preparation of medicaments for prevention or treatment of renal fibrosis. The present invention discloses a benzimidazole and morpholine derivative of Atropurpuran and a preparation method thereof. Pharmacological experiments show that the Atropurpuran benzimidazole and morpholine derivatives have the function of preventing or treating renal fibrosis, and have the value of developing, preventing or treating renal fibrosis drugs.
【技术实现步骤摘要】
Atropurpuran的苯并咪唑基和吗啉基衍生物组合物用于防治肾纤维化
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
肾纤维化(包括肾间质纤维化和肾小球硬化)是各种原因引起的肾脏损害最后阶段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间质纤维化几乎是所以原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。急需研发高效低毒的抗肾纤维化药物。肾纤维化的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2009年发表(PeiTangetal.,2009.Atropurpuran,anovelditerpenewithanunprecedentedpentacycliccageskeleton,fromAconitumhemsleyanumvar.atropurpureum.TetrahedronLetters50(2009)460–462)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗肾纤维化活性进行了评价，其具有抗肾纤维化活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为85％和15％。本专利技术公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。药效学实验表明，本专利技术的组合物具有较好的抗肾纤维化作用。本专利技术的药学上可接受的盐具有同样的药效。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物Atropurpuran的制备化合物Atropurpuran(I)的制备方法参照PeiTang等人发表的文献(PeiTangetal.,2009.Atropurpuran,anovelditerpenewithanunprecedentedpentacycliccageskeleton,fromAconitumhemsleyanumvar.atropurpureum.TetrahedronLetters50(2009)460–462)的方法。实施例2Atropurpuran的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(312mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌6h。6h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的黄色粉末(309mg，74％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),5.23(s,1H),4.87(s,1H),4.83(s,1H),4.39(s,1H),4.00(s,2H),3.91(s,1H),3.58(s,2H),3.01(s,1H),2.27(s,1H),2.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.09–2.00(m,5H),1.78(dd,J＝35.2,19.2Hz,2H),1.71–1.65(m,1H),1.41(s,2H),0.99(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.55(s),203.16(s),150.94(s),125.16(s),111.66(s),78.63(s),71.39(s),57.77(s),47.73(s),40.79(s),34.58(s),33.01(s),32.69(s),29.25(s),29.34(s),26.52(s),24.23(s),22.30(s),20.64(s).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC22H28BrO3:419.1222；found419.1226.实施例3Atropurpuran的O-(苯并咪唑基)乙基衍生物(III)的合成将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于12mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和苯并咪唑(4720mg，40mmol)，混合物加热回流4h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取3次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.7，v/v)，收集棕色集中洗脱带，浓缩即得到化合物III的棕色固体(162mg,71％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.21(s,1H),7.61(d,J＝25.0Hz,2H),7.23(s,1H),7.15(s,1H),5.14(s,1H),4.65(d,J＝10.5Hz,2H),4.39(s,1H),4.04(d,J＝5.5Hz,2H),3.86(s,2H),3.80(s,1H),2.94(s,1H),2.18(s,1H),2.06(s,1H),1.97(dd,J＝21.9,12.5Hz,4H),1.78–1.69(m,4H),1.66(s,1H),1.32(s,2H),0.90(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ208.60(s),203.32(s),150.99(s),146.33(s),139.68(s),133.53(s),125.32(s),123.98(s),123.41(s),118.59(s),111.71(s),110.90(s),78.79(s),67.99(s),57.93(s),47.78(s),44.99(s),40.95(s),34.63(s),32.74(s),29.41(s),29.17(s),26.57(s),24.39(s),22.52(s),20.80(s).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdforC29H33N2O3:457.2491；found:457.2484。实施例4Atropurpuran的O-(吗啉基)乙基衍生物的合成将化合物II(209mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和吗啉(3484mg，40mmol)，混合物加热回流1h。反应结束后将反应液倒入15mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为85％和15％,
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为85％和15％,2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为85％和15％充分混合。3.一种如权利要求1所述的组合物在治疗肾纤维化药物中的应用。4.如权利要求3所述的组合物在治疗肾纤维化药物中的应用，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：王卓婷，
申请(专利权)人：南京赋海澳赛医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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