拉替拉韦在制备预防或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了拉替拉韦的药物新用途，具体涉及拉替拉韦预防或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)和肺纤维化。在上述应用中，其使用剂量为200mg～3200mg。

Raltegravir in preparation for prevention or treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome and comprehensive application of drugs in pulmonary fibrosis

The present invention provides for new drug use pull rawe, in particular to raltegravir prevention or treatment of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome (ALI/ARDS) and pulmonary fibrosis. In the above applications, the dosage is 200mg ~ 3200mg.

【技术实现步骤摘要】
拉替拉韦在制备预防或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化的药物中的应用
本专利技术涉及拉替拉韦抑制急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)和肺纤维化的发生发展从而预防或治疗ALI/ARDS和肺纤维化。
技术介绍
急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是一种常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。ALI/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容积减少，肺顺应性降低，严重的通气/血流比例失调为病理生理特征。临床表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。目前ARDS的病死率较高，文献报道ARDS患者的病死率在50％左右[中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南.中国危重病急救医学.2006；18(12):706-710]。特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)又称为隐源性致纤维化性肺泡炎(cryptogenicfibrosingalveolitis，CFA)，是一种慢性炎症性间质性疾病，以普通型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)为特征性病理改变且病因不明。主要表现为成纤维细胞灶(fibroblasticfoci)的出现致大量细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)沉，胶原积聚，肺泡结构破坏，最终导致正常肺组织结构的破坏，是一种慢性、进行性、不可逆转也是最常见的一种致命性肺疾病[KingTJ，PardoA，SelmanM.Idiopathicpulmonaryfibrosis[J].Lancet，2011，378(9807):1949-1961.]。临床表现为进行性呼吸困难并伴有刺激性干咳，肺功能为限制性通气障碍，病情一般持续恶化，最终因呼吸衰竭而死亡。流行病学研究显示，IPF发病率呈不断上升趋势，目前约为16.3/100，000，且3年内急性恶化发生率为20.7％[NavaratnamV,FlemingKM,WestJetal.TherisingincidenceofidiopathicpulmonaryfibrosisintheUK[J].Thorax,2011,66(6):462-467.；SongJW,HongSB,LimCMetal.Acuteexacerbationofidiopathicpulmonaryfibrosis:incidence,riskfactorsandoutcome[J].EurRespirJ,2011,37(2):356-363.]。已知肺纤维化主要是肺组织受损后修复调节失控、重建异常所引起的病变，在这过程中，一系列细胞因子和生长因子等表达异常、炎症反应参与肺纤维化的发病过程。由此造成上皮细胞缺损、成纤维细胞增生和ECM积聚等主要病变，最终结果是成纤维细胞替代了行使正常功能的肺泡上皮细胞(alveolarepithelialcells,AECs)，导致了纤维化的发生。拉替拉韦(Raltegravir，商品名：)是美国FDA批准的整合酶抑制剂，剂量为400mg，每日2次，能快速抑制HIV复制，与其它抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染，但拉替拉韦在预防或治疗ALI/ARDS和肺纤维化的药理作用未见报道。，本专利技术人通过大量的实验研究，发现了拉替拉韦在制备预防或治疗ALI/ARDS和肺纤维化的药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术提供了拉替拉韦在制备预防或治疗ALI/ARDS和肺纤维化的药物中的应用。本专利技术提供了拉替拉韦在制备预防或治疗ALI/ARDS的药物中的应用。本专利技术提供了拉替拉韦在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用。专利技术提供的拉替拉韦在用于ALI/ARDS和肺纤维化时，其使用剂量为200～3200mg。具体实施方式具体实施例实验例1拉替拉韦对盲肠结扎穿孔导致的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)模型大鼠的影响1.1药品与试剂拉替拉韦(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)鲎试剂试剂盒(福建省福州新北生化工业有限公司，批号：080430)Anti-Aquaporin5抗体(abcam公司，ab104751)实验动物：SPF级SpragueDawley大鼠，雄性，体重150g-200g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SYXK(鲁)20030020。1.2实验方法与结果1.2.1盲肠结扎穿孔(CLP)大鼠的制备手术当天清晨大鼠禁食,乙醚麻醉后取仰卧位，75％乙醇消毒腹部，沿腹白线中段作一长1.5cm的切口，剪开皮肤和肌层,探查腹腔分离盲肠；1号丝线距盲端1cm处(回盲瓣远端)结扎，16号穿刺针在结扎处远端贯穿盲肠3次(呈三角形)，针孔间距约3mm,并挤出少许内容物；盲肠回纳腹腔，逐层缝合关闭腹腔。1.2.2分组给药CLP大鼠50只，随机分为5组，即模型组、拉替拉韦灌胃给药20mg/kg，80mg/kg、160mg/kg、320mg/kg组。另外取10只正常大鼠作为对照组。CLP手术1小时各组给予相应药物。CLP手术24小时取血，测定血清内毒素，血清内毒使用素鲎试剂试剂盒测定。取肺，称重，测定肺系数，取新鲜一叶肺，制备病理片，行Aquaporin5(I型肺泡上皮细胞的特征标志)免疫组化染色，200倍光镜拍照，计算每个视野下Aquaporin5阳性细胞数，以正常组的Aquaporin5阳性细胞数计为100％，比较各给药组与模型组的差异。组间进行T检验。1.2.3实验结果表1结果显示，拉替拉韦灌胃给药20mg/kg，80mg/kg、160mg/kg、320mg/kg组明显降低ALI/ARDS大鼠血清内毒素水平，抑制肺系数增加，抑制Aquaporin5阳性细胞数量下降(p<0.05或p<0.01)。拉替拉韦灌胃给药160mg/kg组抑制ALI/ARDS大鼠血清内毒素升高，抑制抑制肺系数增加，抑制Aquaporin5阳性细胞数量下降水平与拉替拉韦灌胃给药320mg/kg组比较无显著性差异。表1拉替拉韦给药对盲肠结扎穿孔导致的ALI/ARDS大鼠的影响(n＝6)*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较试验例2拉替拉韦对博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化模型大鼠的影响2.1实验材料博莱霉素购于上海拜力生物科技有限公司羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所实验动物：SPF级SpragueDawley大鼠，雄性，体重150g-200g，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：SYXK(鲁)20030020。拉替拉韦(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)2.2试验方法60只大鼠，10％水合氯醛麻醉(350mg/kg，ip)，采用支气管内注射博莱霉素(5mg/kg)诱导肺纤维化模型。造模型21天后分组，分为模型组、拉替拉韦灌胃给药20mg/kg、拉替拉韦灌胃给药40mg/kg、拉替拉韦灌胃给药200mg/kg、本文档来自技高网...

【技术保护点】
拉替拉韦在制备预防或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症(ALI/ARDS)或肺纤维化的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.拉替拉韦在制备预防或治疗急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症(ALI/ARDS)或肺纤维化的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，拉替拉韦可预防或治疗ALI...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋王林，张广华，纪云霞，李德芳，吕长俊，
申请(专利权)人：滨州医学院，
类型：发明
国别省市：山东,37