用于治疗增生性疾病的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗增生性疾病的联合疗法。具体而言，本发明专利技术涉及一种微管蛋白聚合抑制剂和mTOR抑制剂的药物组合物，以及一种利用微管蛋白聚合抑制剂和mTOR抑制剂的组合来治疗增生性疾病的方法。

Combination therapy for the treatment of proliferative diseases

The present invention relates to combination therapy for the treatment of proliferative diseases. Specifically, the invention relates to a pharmaceutical composition of tubulin polymerization inhibitors and mTOR inhibitors, and a method of using tubulin polymerization inhibitor and mTOR inhibitor combination for the treatment of proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗增生性疾病的联合疗法本申请是申请日为2010年8月25日的题为“用于治疗增生性疾病的联合疗法”的中国专利申请号201080044059.0的分案申请。
本专利技术总体上涉及用于治疗增生性疾病(proliferativedisease)尤其是癌症的新型化学组合和方法。
技术介绍
癌症通常用化学疗法和/或放射疗法进行治疗。尽管经常有效用于破坏大量的肿瘤细胞，但是这样的疗法经常遗留对治疗有抗性的大量肿瘤细胞。这些抗性细胞能够增殖而形成对治疗也有抗性的新肿瘤。使用化疗药物的已知组合已导致多药抗性(“MDR”)肿瘤细胞。增生性疾病如癌症的模式是多因子的。例如，对过去四十年的研究已导致认识到，细胞毒性剂(或抗增生剂)包括干扰微管组成(microtubuleformulation)的抗代谢剂、能够交联DNA的烷基化剂、通过阻断DNA复制而能够干扰DNA烷基化的基于铂的试剂、抗肿瘤抗生素剂、拓扑异构酶抑制剂(topoisomeraseinhibitor)等。在这样的疾病的治疗中，具有不同机制的药物可以进行组合(即，联合疗法)，具有有益的效果，包括有效治疗MDR肿瘤细胞以及最小化副作用如不期望的细胞毒性。然而，这里的困难在于，不是所有已知的抗增生剂的组合提供有用或有益的效果，并且相应地在许多实验室的研究目前集中在开发新的且有用的抗增生组合伴侣(联合配体，combinationpartner)。
技术实现思路
本专利技术提供一种用于治疗增生性疾病的药物组合(药物组合物或药物联用，pharmaceuticalcombination)，包括：(a)微管蛋白聚合抑制剂，和(b)mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂。本专利技术还提供一种用于治疗增生性疾病的方法，包括向需要其的患者给予(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂的步骤。本专利技术还提供(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。本专利技术还提供联合(b)mTOR抑制剂使用的(a)微管蛋白聚合抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。本专利技术还提供联合(a)微管蛋白聚合抑制剂使用的(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用。本专利技术进一步提供一种药物组合物，包含(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂。令人惊讶地，已发现在利用包含(a)微管蛋白聚合抑制剂、和(b)mTOR抑制剂的组合来治疗增生性疾病中的效果大于单独利用(a)或(b)能够实现的效果。即，已发现本专利技术的组合具有加合或协同效应。附图说明图1是示出了本专利技术的组合的提出效果的示意图。图2是示出了对于实例2化合物(Example2compound)与替西罗莫司(temsirolimus)的组合对于各种癌细胞系的联合指数值(combinationindexvalue)的图表。CI＝0.1-0.9协同作用的；CI＝0.9-1.1加合的；CI＝>1.1无加合益处。图3是示出了利用实例2(化合物)处理的人肾异种移植物的免疫化学分析的照片。图4示出了与CA4P和本专利技术的化合物实例2(化合物)之间的血管性衰竭(肿瘤灌注减少)的比较水平有关的％灌注对照相对于化合物的量(mg/kg)的曲线图(血管阻断测定，单次弹丸注射：给药后24小时)。图5示出了与化合物实例2(化合物)在带有MDA-MB-231原位乳腺实性肿瘤的Balb/cnu/nu小鼠中的肿瘤生长抑制有关的肿瘤体积比(天*/第1天)相对于时间(天)的曲线图。图6示出了用实例2(化合物)和mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin)(+/-SEM)处理的Caki-1异种移植物的肿瘤体积(mm3)相对于时间(天)的曲线图。图7示出了对于用实例2(化合物)和mTOR抑制剂雷帕霉素处理的具有Caki-1异种移植物的小鼠的存活的百分比存活相对于时间(天)的曲线图。具体实施方式在整个本说明书及所附权利要求书中，除非上下文有其他要求，术语“包括”及变形如“包含”和“含有”应被理解为，暗示包括所述的整数或步骤、或整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤、或整数或步骤的组。本说明书中对任何现有公开(或来源其的信息)、或对已知的任何事情的提及，不是并且不应被视为承认或表示或任何形式的启示，该现有公开(或来源于其的信息)或已知的事情形成本说明书所涉及的研究领域中的公知常识的一部分。组合伴侣(a)：微管蛋白聚合抑制剂(TPI)如本文中使用的，术语“微管蛋白聚合抑制剂”是指这样的任何和所有化合物，其直接与微管蛋白相互作用并抑制微管蛋白聚合，并由此干扰微管的生理功能。微管蛋白抑制剂(TPI)经常被称为微管“不稳定(destabilising)”剂。这样的化合物应与微管蛋白相互作用化合物如紫杉烷类和爱博霉素类(epothilones)(其使微管蛋白聚合物稳定并抑制微管蛋白解聚(即微管稳定剂))形成对照。合适TPI的实例包括：(i)合成化合物·ABT-751(E7010，Abbott)·MPC-6827(AzixaTM，MyriadPharmaceuticals)·AEZS-112(ZEN-012，EternaZentaris)·CYT997(Cytopia)·MN-029(Denibulin，MediciNova/Angiogene)·EPC2407(EpiCept)·ZIO-301(Indibulin，ZiopharmOncology)(ii)天然产物衍生物·长春氟宁(vinflunine)(Javlor，PierreFabreMedicament)以及其他长春花生物碱类(vincaalkaloids)(例如长春灭瘟碱(vinblastin)、长春新碱(vincristine)和长春瑞滨(vinorelbine))·考布他汀(combretastatin)·CA4(ZybrestatTM，OXiGENE)·Oxi4503(OXiGENE)·AVE8062(AC7700，SanofiAventis)·甲磺酸艾日布林(EribulinMesylate)(E7389，Eisai)·多拉司他汀10(Dolastatin10)(NCI)·他西多丁(Tasidotin)(synthadotin，Genzyme)·2-甲氧雌甾二醇(2-methoxyestradiol)(2ME2或EntreMed)·E7974(Eisai)·NPI-2358(NereusPharmaceuticals)微管是丝状聚合物，其是细胞骨架的关键成分。它们是在聚合和解聚的状态之间波动的动态结构。这种性能使得微管能够调节细胞形状、粘附、迁移和增殖。TPI直接中断(破坏，disrupt)微管聚合过程并相应地具有实现(招致或达到，effect)细胞形状改变和抑制细胞增殖的能力。这些性能对于TPI作为用于治疗癌症的治疗剂以及在本专利技术的组合中的应用是很重要的。主要由于它们的选择性地关闭(停止或衰竭，shutdown)通过肿瘤的血流的能力，TPI化合物在癌症治疗中很重要。通过化疗用TPI剂的开发和新的广泛临床使用，靶向微管蛋白聚合抑制已经成为一种非常良好有效的抗癌途径。TPI可以基于它们的特定微管蛋白结合位点进行分类。长春花生物碱类与微管蛋白的结合定义(限定，def本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗增生性疾病的药物组合，包括：(a)微管蛋白聚合抑制剂TPI，以及(b)mTOR抑制剂，其中所述TPI是下式(III)的化合物，或其盐、溶剂化物或磷酸二钠酯前药：

【技术特征摘要】
2009.08.27 AU 20099040981.一种用于治疗增生性疾病的药物组合，包括：(a)微管蛋白聚合抑制剂TPI，以及(b)mTOR抑制剂，其中所述TPI是下式(III)的化合物，或其盐、溶剂化物或磷酸二钠酯前药：并且所述mTOR抑制剂是依维莫司。2.根据权利要求1所述的组合，其中，所述增生性疾病是癌症。3.根据权利要求1所述的组合，其中，所述式(III)的化合物是下式的化合物：4.根据权利要求1所述的组合，其中，所述增生性疾病选自由肾癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌组成的组。5.根据权利要求1所述的组合，其中，所述增生性疾病是肾癌。6.根据权利要求1所述的组合，其中，所述增生性疾病是乳腺癌。7.(a)微管蛋白聚合抑制剂TPI、以及(b)mTOR抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药剂中的应用，其中，所述TPI是下式(III)的化合物，或其盐、溶剂化物或磷酸二钠酯前药：并且所述mTOR抑制剂是依维莫司。8.根据权利要求7所述的应用，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：加布里埃尔·克雷米迪奥蒂斯，戴维·毕比，安娜贝尔·莱斯克，
申请(专利权)人：生物学特性有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU