前列环素类似物缓释制剂制造技术

前列环素类似物缓释制剂。本发明专利技术为一种微量缓释制剂技术，该制剂含有前列腺素类似物、缓释材料、润滑剂及其他药学上可接受的添加剂。工艺上可采用多种简便的制粒工艺，包括湿法制粒，通过控制关键工艺参数，获得主药含量均匀、体外持续稳定释放的缓释制剂。本发明专利技术从处方组成到工艺制备全程未使用有机溶剂，更为环保，适用于更广泛的人群。同时，本发明专利技术人解决了主药本身理化性质极不稳定的问题，使患者用药更为安全可靠。

Prostacyclin analogue sustained release preparation

Prostacyclin analogue sustained release preparation. The present invention relates to a micro sustained release preparation technology which contains prostaglandin analog, sustained-release material, lubricant and other pharmaceutically acceptable additives. A variety of simple granulation processes can be adopted in the process, including wet granulation. By controlling the key technological parameters, the sustained-release preparations with uniform contents and stable release in vitro can be obtained. The invention has the advantages of no organic solvent used in the whole preparation process from the prescription composition to the preparation process, and is more environment-friendly, and is suitable for a wider population. Meanwhile, the inventor solves the problem of extremely unstable physical and chemical properties of the main drug itself, so that the patient is safer and more reliable.

【技术实现步骤摘要】
前列环素类似物缓释制剂
本专利技术涉及医药制剂领域，尤其涉及前列环素类似物的缓释制剂，其含有前列环素类似物的有效成分，可以控制药物稳定、持续释放。
技术介绍
前列环素类似物是靶向治疗肺动脉高压（PAH）的上市最早的一类药物，里程碑式的改变了肺动脉高压患者的预后差。包括静脉输注依前列醇、皮下注射曲前列环素、吸入性伊洛前列素及口服贝前列素。目前除贝前列素是通过口服给药外，其他前列环素类药物需要静脉注射或者皮下注射或者雾化吸入。就给药方式而言，口服给药最方便，但是由于其吸收、血药浓度稳态时间、半衰期等因素，以及其对血流动力学方面的影响不易控制，使得贝前列素在很长一段时间内没有得到人们的重视。但近年来，随着人们对肺动脉高压治疗方案的不断深入研究，贝前列素在和其他类型靶向治疗药物联合使用时，重新引起了人们对贝前列素的兴趣，因此贝前列素重新进入了人们的视野。贝前列素钠是首个具有口服活性的前列环素类似物，空腹吸收迅速，30min后达峰值，清除半衰期为35~40min。贝前列素钠由于半衰期短，需要多次给药，可能导致血药浓度不稳定，同时影响患者服药的依从性。因此，开发一种能够稳定、持续给药的贝前列素钠新剂型成为人们急待解决的新课题。专利CN98800267揭露了前列腺素Ⅰ衍生物缓释制剂，以羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、或者二者混合物为水凝胶基质，添加药物赋形剂乳糖、聚乙二醇6000等，采用粉末直接压片法制得具有缓释效果的前列腺素Ⅰ衍生物制剂。首先，本领域技术人员可知，贝前列素钠剂量非常小，仅有60µg/片，采用直接压片技术，极易吸湿，在粉末混合过程中极可能吸潮，导致药物颗粒增大会使得药物分散不均匀，严重影响药物的释放效果，其次，上述配方中以羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、或者二者混合物为水凝胶基质，加入溶剂后极易导致在制粒过程中产生胶黏现象，不能使颗粒有效分散，因此只能采用直接压片或干法制粒，限制了其制备工艺的广泛性，再次，贝前列素钠原料药对湿热极不稳定，强酸、强碱及有机溶剂都会引起药物的分解及变质，严重影响药物的稳定性，使得患者存的用药安全存在极大的隐患，最后，原料药的理化不稳定性，对制备环境要求极高，增加了生产成本。
技术实现思路
本专利技术人员针对以上不足，经过了大量试验研究，改进了制剂配方，采用新型骨架型缓释材料，首先使得用药剂量增大，延长了缓释效果，提高了患者的顺应性；其次，本专利技术采用的新配方可以适用于多种简单制粒工艺,包括湿法制粒，极大的降低了生产成本；再次，本专利技术中不使用任何有机溶剂，不仅提高了患者的用药安全，同时保护了环境，适用于更广泛的人群。因此，本专利技术解决了主药本身理化性质极不稳定的问题，提供了一种更为安全、稳定性更高、药效更为持久的前列腺素类似物药物的口服缓释制剂。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：含有前列腺素类似物的口服缓释制剂，含有前列腺素类似物，缓释剂25%~99.9%（重量比），稳定剂0.8%~15%（重量比），润滑剂0.1%~1.2（重量比）、溶剂及其他药学上可接受的添加剂，溶剂中不使用有机溶剂。上述所述的口服缓释制剂中前列素类似物可以是贝前列素及其盐、利马前列素、利马前列素包合物、伊前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素中的一种或几种。上述所述的口服缓释制剂中，其中缓释剂为缓释高分子材料，该材料可以是水凝胶骨架材料，例如，聚乙二醇、聚氧乙烯、聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、西黄蓍胶、壳聚糖中的一种或几种，或者是不溶性骨架材料，例如乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯中的一种或几种，或者是溶蚀性骨架材料，例如山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯一种或几种，其中也可以选用不同材料的混合组分共同作为缓释剂使用。缓释材料的选自与含量严重影响缓释制剂的持续释放效果，本专利技术优选缓释材料的含量为45%~99.9%，进一步优选为56.43%~99.05%。上述所述的口服缓释制剂中，其中稳定剂可以选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸及其盐、氨基酸、磷酸及其盐中的一种或几种，其含量可进一步优化为0.8%~12.5%。上述所述的口服缓释制剂中，稳定剂还可以是氨基酸，氨基酸可以是酸性氨基酸，例如谷氨酸或者天冬氨酸，碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸，以及中性氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羟脯氨酸。上述所述的口服缓释制剂中的其他药学上可接受的赋形剂可以是充填剂、抗氧化剂、表面活性剂等，添加剂可以是本乳糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或几种，其中赋形剂的含量为0~30%。上述所述的口服缓释制剂中，其中润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，其含量可进一步优化为0.1%~1.0%。上述口服缓释制剂的制备工艺中可以选自干法制粒、湿法制粒、直接压片或者一步制粒。上述所述口服缓释制剂的制备工艺如下：（1）将主药溶解于溶剂中备用；（2）将处方量的缓释剂、充填剂加入到流化床或者制粒机中，启动流化床或者制粒机，设置制粒参数，进行制粒；（3）将制得的颗粒在一定温度下干燥适当的时间，过筛进行整粒，加入剩余的辅料进行混合，混合均匀后，压片，若采用干法制粒时直接进行过筛整粒，加入剩余辅料进行混合，混合均匀后，压片。与现有技术相比，本专利技术至少具有以下有益效果：（1）本专利技术采用的新制剂配方，适用的工艺更广泛，操作跟简便，可以极大的降低生产成本；（2）本专利技术采用新的制剂配方，提高了药物的载药量，使得药物释放时间更持久，释放效果跟显著，极大的提高了患者的用药顺应性；（3）本专利技术制得的前列腺素类药物口服缓释制剂，采用了先制粒后压片的工艺，克服了直接压片过程中片剂硬度不一的缺点，使我们制得的片剂硬度均匀，更利于制剂包装、储存及运输；（4）本专利技术制得的前列腺素类似物药物口服缓释制剂，溶出曲线稳定，片与片之间药物含量均一，药物起效快，释放时间长，有效的提高了药物体内的生物利用度；（5）本专利技术的制剂处方中不使用有机溶剂，更为环保，患者用药更安全。说明书附图图1贝前列素钠缓释制剂累积溶出曲线。具体实施方式实施例1配方：备注：*溶剂，制备过程中除去。制备方法：（1）将贝前列素钠和谷氨酸溶解在纯化水中备用；（2）将乙基纤维素和乳糖置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250r/min，切刀速度在2000~2500r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；（3）将颗粒干燥后过30目筛进行整粒，加入硬脂酸镁进行总混，压片。实施例2配方：备注：*溶剂，制备过程中除去。制备方法：（1）将贝前列素钠和门冬氨酸溶解在纯化水中备用；（2）将乙基纤维素、微晶纤维素和乳糖置于湿法制粒机中，用（1）中的溶液作为润湿剂进行湿法制粒，润湿剂以喷入的方式加入，制粒过程中控制搅拌桨速150~250r/min，切刀速度在2000~2500r/min，喷液速度7.5~12.5g/min；（3）将颗粒干燥后过30目筛进行整粒，加入硬脂酸镁进行总混，压片。实施例3配方：制备方法：（1）将贝前列素钠、甘氨酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有前列素环素类似物的口服缓释制剂，该制剂含有前列素类似物、缓释剂25%~99.9%（重量比），稳定剂0.8% ~ 15%（重量比），润滑剂0.1% ~ 1.2（重量比）、溶剂及其他药学上可接受的添加剂，溶剂中不使用有机溶剂。

【技术特征摘要】
1.含有前列素环素类似物的口服缓释制剂，该制剂含有前列素类似物、缓释剂25%~99.9%（重量比），稳定剂0.8%~15%（重量比），润滑剂0.1%~1.2（重量比）、溶剂及其他药学上可接受的添加剂，溶剂中不使用有机溶剂。2.根据权利要求1所述的口服缓释制剂，其特征在于前列素类似物可以是贝前列素酸及其药用盐、利马前列素、利马前列素包合物、伊前列醇、曲前列尼尔、伊洛前列素中的一种。3.根据权利要1所述的口服缓释制剂，其特征在于缓释剂为缓释高分子材料，可选自水凝胶骨架材料、不溶性骨架材料、溶蚀性骨架材料中的一种或几种。4.根据权利要1所述的口服缓释制剂，其特征在于稳定剂为柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、枸橼酸及其盐、氨基酸或者磷酸及其盐。5.据权利要1所述的口服缓释制剂，其特征在于稳定剂还可以是氨基酸。6.根据权利要求1所述的口服缓释制剂，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵焰平，朱朝露，吴昀，蒲晓蕾，卢迪，刘亚男，
申请(专利权)人：北京泰德制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11