一种微粒径他达拉非的制备方法技术

本发明专利技术涉及了一种微粒径他达拉非的制备方法，本发明专利技术属于药物制造新技术领域，具体涉及微粒径他达拉非的制备方法，该方法采用相转换法制备粒径在0.6～25μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。有机溶剂选自二甲基亚砜、丙酮中的一种或多种。本发明专利技术的微粒径他达拉非的制备方法解决了他达拉非微粒径粉碎效率低，损耗大技术缺陷。

A particle size of tadalafil preparation method

The invention relates to a particle size of tadalafil preparation method, the invention belongs to the field of drug manufacturing technology, in particular to particle size tadalafil preparation method, the method is adopted to prepare the diameter of 0.6 ~ 25 m diameter tadalafil phase inversion method, which comprises the following steps that will dissolve tadalafil in the organic solvent, slowly adding the mixing state of the water, separating solid particle size, to tadalafil. The organic solvent is selected from one or more of two methyl sulfoxide or acetone. The size of particles of the present invention tadalafil preparation method solves tadalafil particle size grinding efficiency is low, the loss of technical defects.

【技术实现步骤摘要】
一种微粒径他达拉非的制备方法
本专利技术属于药物制造新
，一种微粒径他达拉非的制备方法。
技术介绍
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，治疗男性勃起功能障碍。化学名称：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，他达拉非不发生作用。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10，000倍以上。他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10，000倍以上。对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10，000倍以上。他达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94％的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者，仅有不到0.0005％服药剂量的药物出现在精液内。他达拉非主要由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5的作用比他达拉非至少弱13，000倍。因此，在观察到的代谢产物浓度不具有临床活性。在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61％的剂量)，少部分从尿中排出(约36％的剂量)。在健康受试者，他达拉非的药代动力学的时间和剂量呈线性关系。在2.5～20mg剂量范围以上，AUC随剂量成比例地提高。每日用药一次，在5天内达到稳态血药浓度。勃起功能障碍患者人群测得的药代动力学特性与无勃起功能障碍的受试者相似。健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁的健康受试者高25％。这一年龄的影响无临床意义，且无须调整剂量。在单剂量他达拉非(5～20mg)临床药理学研究中，他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到，Cmax比健康受试者高41％。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-PughA和B级)，他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全(Child-Pugh分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限；如果对此类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。他达拉非为白色粉末、无嗅、无味、不溶于水和醇类溶剂中。他达拉非为BCSII类化合物，溶解性差直接影响药物的体外溶出及体内吸收，溶解性差是影响临床疗效的关键因素。现在技术针对他达拉非溶解性差的技术障碍采用多种方法降低他达那非粒径进行解决，如固体分散、原料微粉化等，但均存在工艺复杂、效率低下的技术缺陷。CN105496965A他达拉非固体分散体的制备方法及其药物制剂中将他达拉非与药学上可接受的载体混合均匀后，加热熔融，再冷却，粉碎得到他达拉非固体分散体。此技术采用固体分散技术，可使他达拉非以固体溶液的方式存在于载体，然后再行粉碎，可达到微粒径他达拉非，但工艺复杂，且在加热熔融和粉碎过程消耗大量能源和不利于工业化生产。传统微粉化系采用气流粉碎机进行粉碎，粉碎过程中原料损耗大，噪音大、能耗大、粉尘大成为微粉化技术缺陷。因此研发出一种工艺简单、效率高、收率高的微粒径他达那非制备方法迫在眉睫。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于通过大量试验研究，提供一种工艺简单、效率高、收率高的微粒径他达那非制备方法。本专利技术的目的是以下方案实现的：一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：采用相转换法制备粒径在0.6～25μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。优选地，本专利技术提供一种上述微粒径他达拉非的制备方法，采用相转换法制备粒径在1～20μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。优选地，上述的有机溶剂选自二甲基亚砜、丙酮中的一种或多种。进一步优选地有机溶剂选自二甲基亚砜。优选地，上述的有机溶剂与水的重量比为1∶0.5-100。进一步优选地二甲基亚砜与水的重量比为1∶0.5-100，进一步优选地二甲基亚砜与水的重量比为1∶5-10，进一步优选地二甲基亚砜与水的重量比为1∶8-10，最优选二甲基亚砜与水的重量比为1∶10。优选地，上述的搅拌状态为推进式搅拌、锚式搅拌、筐式搅拌，进一步优选地搅拌状态为推进式搅拌。优选地，上述的搅拌状态下的搅拌速度为50rpm～3000rpm，进一步优选地搅拌速度为500rpm～1500rpm，进一步优选地搅拌速度为1200rpm。专利技术人通过实验发现，转速越快，粒径越小、收率越低。有机溶剂水比低于1：2时，有机溶剂水比中有机溶剂越高，收率越降低；有机溶剂水比高于1：10时，有机溶剂水比中水越高，收率越降低；有机溶剂水比在1：2～10时收率无显著差异。有机溶剂为丙酮时，整体趋势与二甲亚砜相似，但效果差很多，集中表现在收率方面。粒径和溶出的关系：原料粒径3.38um～0.6um时，对溶出的影响已经不显著(实施例22，15min溶出已经大于85％，溶出的释放速度>人体胃的排空速度)，故原料粒径3.38以下对制剂而言已经无明显差异；取得0.6um的原料的能耗明显大于3.38um；故3.38um为最佳粒径点。优选地，上述的分离固体的方法选用离心、抽滤、干燥中的一种或多种，进一步优选地分离固体的方法选用离心。本专利技术所述的制备方法所制备的微粒径他达拉非。本专利技术所述的微粒径他达拉非在制备他达拉非制剂中的应用。本专利技术提供的微粒径他达拉非可与药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂。与现有技术相比，本专利技术涉及的微粒径他达拉非制备方法具有如下优点和显著进步：(1)粒径分布范围小，可由搅拌的方式达到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：采用相转换法制备粒径在0.6～25μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。

【技术特征摘要】
1.一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：采用相转换法制备粒径在0.6～25μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。2.根据权利要求1所述的一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于采用相转换法制备粒径在在1～20μm粒径的他达拉非，包括下列步骤，将他达拉非溶于有机溶剂中，缓慢加入搅拌状态下的水中，分离固体，得微粒径他达拉非。3.根据权利要求1或2所述的一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二甲基亚砜、丙酮中的一种或多种；优选二甲基亚砜。4.根据权利要求1或2所述的一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：有机溶剂与水的重量比为1∶0.5-100。5.根据权利要求4所述的一种微粒径他达拉非的制备方法，其特征在于：二甲基亚砜与水的重量比...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐卓业，祁艳，
申请(专利权)人：南京正科医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32