一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法技术

一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，由包括左旋奥拉西坦、成膜材料和填充剂、增塑剂和矫味剂制得，所制得的口腔膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便，在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人。本发明专利技术制备方法简单，工艺成本低，适合大规模生产。

Method for preparing levo oxiracetam oral membrane.

Method for preparing levo oxiracetam oral pellicle, including film-forming material and levo oxiracetam, filler, plasticizer and flavoring agent was prepared, the oral film agent can be dissolved with a small amount of saliva in the mouth, the water is not needed to take medication, medication convenience, adhesion on the tongue not easy to spit, suitable for dysphagia in elderly. The preparation method of the invention is simple, the process cost is low, and the preparation method is suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法
本专利技术涉及奥拉西坦，具体涉及一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法。
技术介绍
奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力。左旋奥拉西坦((S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奥拉西坦(OxiracetamCAS62613-82-5)的左旋体，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度为-36.0°(C＝1.00inwater)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于混旋体。左旋奥拉西坦目前尚无单独作为药物应用的报道。CN104069074A公开了一种奥拉西坦注射冻干制剂，该制剂为先将奥拉西坦形成一定浓度的水溶液，然后加入甲醇冻干制得；该冻干制剂基本不含辅料，复溶迅速、质量好、贮存稳定。该类制剂直接注入组织或血管，无吸收过程或吸收过程很短，因而血液浓度可迅速到达高峰发挥作用；但是其研制和生产过程复杂，由于注射剂要求无菌无热原，生产过程严格，步骤较多需要较高的设备条件，而且注射剂中药物一般均以分子状态微米级的固体小粒子分散在水中，分散度很大，且要经过高温灭菌往往产生药物水解、氧化、固体粒子聚结变大等稳定性问题。同时由于注射剂直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果。此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的问题。CN101732251A公开了一种奥拉西坦脂质体，由奥拉西坦、磷脂、胆固醇、吐温80以及适量的渗透压调节剂和缓冲溶液制得；该脂质体稳定性好、包封率高、毒副作用小；但是脂质体制备工艺复杂，不适合大规模生产；更为重要的是脂质体在人体内的疗效还有待进一步研究，目前国内鲜有脂质体制剂用于临床。CN103494790A公开了一种奥拉西坦胶囊，由木糖醇、润滑剂和结晶形式的奥拉西坦制得；制得的奥拉西坦胶囊质量稳定性显著提高、制备工艺简单、生产成本降低。CN104739796A公开了一种奥拉西坦片剂，由一定量的奥拉西坦、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂制得；该片剂服用，携带，运输和贮存都比较方便。然而实际临床中，胶囊剂、片剂时常发生呛咳事件，而且智力低下的患者以老年人居多，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用奥拉西坦胶囊剂、片剂十分不便。CN1555794A公开了一种奥拉西坦分散片，由奥拉西坦崩解剂,润滑剂及助流剂和粘合剂制得，该药口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒,有利于药物溶出吸收；服用方便,可加水分散后口服,也可将其含于口中吮服或吞服。口服分散片同样存在呛咳的问题，而吮服分散片，其起效十分缓慢，而且存在砂砾感及苦味，不利于服用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，该方法操作简单，不需要特殊设备，适合工业化生产。本专利技术所述份数除特殊说明外，均为重量份。本专利技术的目的是这样实现的：一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用以下步骤制得：1)将成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入增塑剂并混匀形成物料I；2)将左旋奥拉西坦、填充剂和矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；3)将物料II与物料I混合，搅拌30-180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。为了增强上述口腔膜剂的成膜性能，上述左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用如下步骤：1)将35-70份成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入5-30份增塑剂并混匀形成物料I；2)将1-20份左旋奥拉西坦、5-30份填充剂和1-5份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；3)将物料II与物料I混合，搅拌30-180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；4)将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。其中，步骤1)和步骤2)中无水乙醇的用量由本领域普通技术人员根据实际需要确定。上述步骤3)中搅拌速率为400r/min～800r/min，搅拌时间优选60min～120min。上述成膜材料选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素、普鲁兰多糖、果胶、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯或支链淀粉中的一种或几种组合。上述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组合。上述填充剂选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。上述矫味剂选自木糖醇、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖中的一种或几种组合。专利技术人在研发过程中发现，成膜材料的选择对于左旋奥拉西坦口腔膜剂的成功制备至关重要，选择不恰当会出现成膜性差、外观不好、崩解时间长等诸多问题。研究表明，使用特定种类与用量的成膜材料，可以制得厚度适中、机械性能良好且崩解时间较短的左旋奥拉西坦口腔膜剂。优选上述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-70份成膜材料、5-30份增塑剂、5-30份填充剂和1-5份矫味剂制得；所述成膜材料为羟丙基纤维素或普鲁兰多糖中的一种或两种组合。在进一步的研究中专利技术人还发现，使用羟丙基纤维素或普鲁兰多糖作为成膜材料制备左旋奥拉西坦口腔膜剂过程中，仍然可能存在膜剂相互粘连，质软等情形。在大量实验的基础上，专利技术人发现使用合适的增塑剂种类与用量可以解决上述问题。优选上述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-65份成膜材料、5-25份增塑剂、5-30份填充剂和1-5份矫味剂制得；所述成膜材料为羟丙基纤维素或普鲁兰多中的一种或两种组合；所述增塑剂为甘油或丙二醇。更优选：上述方法中由由1-20份左旋奥拉西坦、40-65份羟丙基纤维素、10-25份甘油、5-30份填充剂和1-3份矫味剂制得。为了增加左旋奥拉西坦口腔膜剂的溶出速度，上述甘油与羟丙基纤维素的用量优选甘油：羟丙基纤维素＝1:3～4。或上述方法中由1-20份左旋奥拉西坦、35-60份普鲁兰多糖、15-30份丙二醇、5-30份填充剂和2-4份矫味剂制得。为了增加左旋奥拉西坦口腔膜剂的溶出速度，上述丙二醇与普鲁兰多糖的用量优选丙二醇：普鲁兰多糖＝1:2～2.5。兼顾患者适应性以及口腔膜剂的崩解时间，上述左旋奥拉西坦口腔膜剂的厚度优选90～120μm，更优选100～110μm。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术制备方法简单，工艺成本低，适合大规模生产。本专利技术制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服即可用药，用药方便。本专利技术左旋奥拉西坦口腔膜剂外观均匀完整，色泽均匀，厚薄一致，物理和化学性质稳定，崩解时间短，溶出速度快，起效迅速。本专利技术制得的左旋奥拉西坦口腔膜剂在舌上粘附后不易吐出，适合吞咽困难的老人，而且通过黏膜吸收，避免了首过消除效应，提高了生物利用度，减少了药用剂量，从而降低了药物副作用。本专利技术以兼顾口腔膜剂的成膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用以下步骤制得：将35‑70份成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入 5‑30份增塑剂并混匀形成物料I；将1‑20份左旋奥拉西坦、5‑30份填充剂和1‑5份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；3）将物料II与物料I混合，搅拌30‑180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；4）将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。

【技术特征摘要】
1.一种左旋奥拉西坦口腔膜剂的制备方法，采用以下步骤制得：将35-70份成膜材料溶于无水乙醇中形成均质粘稠液，然后加入5-30份增塑剂并混匀形成物料I；将1-20份左旋奥拉西坦、5-30份填充剂和1-5份矫味剂混匀，用无水乙醇进行分散形成物料II；3）将物料II与物料I混合，搅拌30-180min，形成左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液；4）将步骤3)制得的左旋奥拉西坦无气泡混悬粘稠液浇铸在模具上，于45～95℃干燥，室温冷却、起膜，切割，即得左旋奥拉西坦口腔膜剂。2.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述步骤3)中搅拌速率为400r/min～800r/min，搅拌时间为60min～120min。3.如权利要求1或2所述方法，其特征在于：所述成膜材料选自羟丙基纤维素、海藻酸钠、羟丙甲基纤维素、普鲁兰多糖、果胶、麦芽糖糊精、羧甲基纤维素钠、聚维酮-乙酸乙烯、聚氧乙烯或支链淀粉中的一种或几种组合。4.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述增塑剂选自丙二醇、甘油、邻苯二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯、PEG400和PEG600中的一种或几种组...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50