本发明专利技术提供了包括聚乙二醇（ＰＥＧ）－聚缩醛（ＰＡ）共聚物或聚乙二醇（ＰＥＧ）－聚缩醛（ＰＡ）－聚原酸酯（ＰＯＥ）共聚物的接枝共聚物递送赋形剂。这种聚乙二醇－聚缩醛接枝共聚物或聚乙二醇－聚缩醛－聚原酸酯接枝共聚物，特别是，适合本发明专利技术的ＰＡ－ｇ－ＰＥＧ或ＰＡ－ＰＯＥ－ｇ－ＰＥＧ以化学式（Ⅰ）和（Ⅴ）表示。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种由聚乙二醇-聚缩醛和聚乙二醇-聚缩醛-聚原酸酯接枝共聚物组成的接枝共聚物递送赋形剂，和包括该递送赋形剂与一种活性剂的控释药物组合物。该接枝共聚物递送赋形剂可以是热凝胶(thermogel)接枝共聚物。该药物组合物可以是以局部的、可灌入或可注射制剂的形式，用于局部控制递送活性剂。
技术介绍
用于肿瘤靶向作用的胶束体系 治疗癌症的主要问题之一是在肿瘤中达到足够浓度的抗癌剂的困难。这是由于这种药物的毒性，有时是极端的，其严重限制了可以使用的量。然而，癌症化学疗法的一个重大发现是所谓的EPR(提高渗透性和留滞)效应。EPR效应是基于观察肿瘤脉管系统，作为新形成的脉管系统，具有不完全形成的上皮组织，比已形成的原有的本质上对大分子不渗透的脉管系统更加可渗透。而且，肿瘤中的淋巴引流非常弱，这样有利于递送到肿瘤的抗癌剂的留滞。 EPR效应可以通过应用含有太大的难以渗透普通脉管系统，但是足够小到能渗透肿瘤脉管系统的抗癌药物的递送系统被用于肿瘤靶向，已经有两种方法都得到了发展。一种方法中，使用了一种含有通过水解不稳定键化学键合到聚合物的抗癌药物的水溶性聚合物。这样的药物-聚合物的构成物是静脉注射并且在肿瘤中累积，在那里它们通过内吞作用被细胞纳入并且通过酶解结合药物于聚合物的不稳定键在细胞的溶酶体区室被释放。这种方法的两个缺点是，第一，不可降解，使用了水溶性聚合物，这要求单调的分馏聚合物从而保证聚合物的分子量低于肾排泄阈值，第二，药物必须化学结合于聚合物，其实际上产生了一种新的药物实体，结果产生了必须被克服的调整障碍。在R.Duncan等的《The role of polymerconjugates in the diagnosis and treatment of cancer》S.T.P.PharmaSciences，6(4)，237-263(1996)中讨论了在癌症诊断和治疗中使用聚合物轭合物，在Al-Shamkhani et al，U.S.Pat.No.5,622,718中给出了一种藻酸盐-生物活性剂轭合物的一个实施例。 已经披露了一种代替的方法。在这种方法中，制备了一种AB或ABA嵌段共聚物，其中B-嵌段是疏水的，A-嵌段是亲水的。当这种材料被置于水中时，它会自我集合成具有疏水核和围绕核的亲水外壳的胶束。这种胶束的直径大约为100nm，它足够大，在静脉注射时，胶束不会离开普通的脉管系统，但是它们足够小到离开肿瘤中的脉管系统。而且，100nm的直径太小不能被网状内皮组织系统识别，从而提高了胶束在血流中的寿命。另外，当亲水嵌段为聚(乙二醇)时，注意到了循环时间进一步提高，正如已经在“隐蔽活动”的脂质体被观察到的。在G.S.Kwonet al《Block copolymermicelles as long-circulating drug delivery vehicles》Adv.Drug DeliveryRev.，16，295-309(1995)中评论嵌段共聚物胶束的使用。 基于聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)/(聚(乙二醇)接枝共聚物(PLGA-g-PEG)的热凝胶作用的生物可降解聚合物配方，已经被报道使用于机内生物医学的应用。PLGA/PEG接枝共聚物系统被报道成一个用于蛋白质和基于细胞治疗的有希望的平台。见B.Jeonget al.，Biomacromolecules 2002，3，865-868。 因为PEG是亲水的，PLGA是疏水的，PLGA-g-PEG共聚物具有一个疏水的主链，而PEG-g-PLGA共聚物具有一个亲水的主链。因此，由于这些聚合物表面活性剂的特性，PLGA-g-PEG和PEG-g-PLGA在水中形成胶束。在这些胶束中，亲水PEG形成弹性外壳，疏水PLGA形成胶束核。 热凝胶 由BASF销售的PLURONIC，是由形成三嵌段的聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的聚(氧乙烯)嵌段和聚(氧丙烯)嵌段组成的一类共聚物。三嵌段共聚物吸收水分形成凝胶体或热凝胶体，其表现出相反的热凝胶化的行为。相反的热凝胶化行为是指共聚物在低温下以液态溶液存在，在生理相应的温度下可逆地形成凝胶体的特性。然而，PLURONIC系统是非生物降解的，水溶性凝胶体特性和快速药物释放动力学是不可以用作为一种有效的共聚物药物递送系统。 美国专利No.6,117,949公开了一种主要数量由聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或聚(丙交酯)聚合物构成的疏水性聚合物作为A-嵌段和次要数量的亲水性聚乙二醇聚合物作为具有总的重量平均数分子量在大约2000至4990之间的B-嵌段组成的、并且具有相反热凝胶化特性的水溶性生物可降解ABA-型或BAB-型三嵌段共聚物。该三嵌段共聚物提供了一种用于亲水和疏水药物、多肽和蛋白质药物的非消化道给药和寡核苷酸的药物递送系统。 美国专利No.6,004,573公开了一种由主要数量的疏水性聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物A-嵌段和次要量的具有总平均数的分子量为2000至4990之间的亲水性聚乙二醇聚合物B-嵌段组成的具有相反热凝胶化特性的水溶性生物可降解ABA-型嵌段共聚物。嵌段共聚物的有效浓度和药物可以统一地包含在一种水相中以形成药物递送组合物。该组合物可以作为液体通过非消化道的、眼睛的、表面的、皮肤的、阴道的、经尿道的、直肠的、鼻的、口腔的或耳的递送装置对温血动物给药，并且在体温下为凝胶体。这种组合物也可以作为凝胶体给药，药物以被控制的速率从生物降解为无毒产物的凝胶体中释放。药物的释放速率可以通过改变各种参数例如疏水/亲水组成物的含量、共聚物浓度、分子量和嵌段共聚物的多分散性来调节。因为，共聚物是两亲的，它起到提高组合物中药物的可溶性和/或稳定性的作用。 美国专利No.5,702,717公开了一种在生物可降解聚合物的基质中以具有产生物形成了用于药物控释的凝胶体库的液体用于非消化道递送药物到温血动物的系统和方法。该系统包括具有相反热凝胶化特性的可注射、生物可降解的嵌段共聚物的药物递送液体。该递送液体为水溶液，具有溶解或分散在其中的有效量的紧密包含在生物可降解嵌段共聚物基质中的药物。该共聚物具有低于被给药的动物体温的反凝胶化温度，并且由(i)包括选自含有聚(α-羟酸)和聚(碳酸次乙酯)组成组中的成分的疏水性A聚合物嵌段和(ii)包括聚乙二醇的亲水性B聚合物嵌段组成。 活性剂的递送 一大类活性剂，如抗生素、抗菌剂、皮质类固醇、抗肿瘤药物和局部麻醉剂可以通过局部敷用或者注射对皮肤或黏膜给药。活性剂可以局部地或者全身地起作用。局部递送可以通过使用组合物，例如软膏、乳膏、乳剂、溶液、悬液等等来完成。用于活性剂递送的注射包括溶液、悬液和乳剂。所有这些制剂已经广泛用于活性剂的递送很多年。然而，这些制剂遇到的缺点是活性短，因此经常不得不在一天中多次给药才能在血流中的要求活性/治疗的位点上保持有效治疗的剂量水平。 最近几年，剂型(dosage form)的发展已经取得很大进展，其中，在它们的给药后，可以提供长期的治疗反应。这些产品通过微胶囊化，例如脂质体、微囊体、微球体、微粒等等完成。对于这种类型的剂型，活性剂通常被截留或装入在随后通过注射或以灌入的形式被引入体内的微胶囊本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化学式Ⅰ和化学式Ⅴ的接枝共聚物：＊＊＊其中：Ｌ是包括含有Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、或Ｐ的２－１０个原子的主链的连接部分，所述主链可选地被一个或多个－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＣＯＳ－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＣＯＮ－、－ＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＲ’－、－ＮＣＯ－、－ＮＨＣＯ－、－ＲＮＣＯ－、－ＯＣＯ↓［２］－、－ＯＣＯＮ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＣＯ↓［２］－、－ＮＨＣＯ↓［２］－、－ＯＣＯＮＲ’－、－ＲＮＣＯ↓［２］－、－ＮＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＲＣＯＮＨ－、－ＮＲ’ＣＯＮ－、－ＮＨＣＯＮＲ’－、－ＮＣＯＮＲ’－、－ＮＲ’ＣＯＮＲ’－、－ＣＯ－、－Ｒ↑［０］－ＣＯ－Ｒ↑［０］－、－Ｒ↑［０］－、－Ｒ↑［０］－ＣＲ↑［２］（ＮＲ－）－Ｒ↑［０］－、－Ｒ↑［０］－ＣＲ↑［２］（ＣＯＮＨ－）－Ｒ↑［０］－、－Ｒ↑［０］－ＣＲ↑［２］（ＮＨＣＯ－）－Ｒ↑［０］－、可选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯、或可选取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］炔隔开，其中每一个Ｒ’独立地是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基基团；ｍ和ｎ独立地是从２到５００的整数；ｐ和ｑ独立地是从５到１００的整数；每一个Ｒ↑［０］独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；和Ａ、Ｄ和Ｄ’各自独立地选自Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、和Ｒ↑［７］；这里：Ｒ↑［４］是＊＊＊其中：ｘ是从０到１０的整数；Ｒ↑［８］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；和Ｒ↑［９］选自＊＊＊其中ｍ’是从１到６的整数，ｓ是从０到３０的整数，ｔ是从１到２００的整数，和Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［５］选自：＊＊＊其中ｍ’是从１到６的整数；Ｒ↑［６］选自：＊＊＊其中：ｘ是从０到３０的整数；ｙ是从１到２００的整数；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］亚烷基；Ｒ↑［１４］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［１５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］一起是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］亚烷基；Ｒ↑［１６］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；以及Ｒ↑［７］是（ｉ）包含其中结合的至少一个胺官能度的二醇残基；或（ｉｉ）包含至少一个独...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治海勒，艾蒂安沙赫特，韦斯卡顿切瓦，
申请(专利权)人：阿帕医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]
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