基于10‑羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于10‑羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂及制备方法和应用，该制剂为10‑羟基喜树碱的缀合物通过化学键连接在金纳米颗粒上形成的制剂。基于该制剂可得到一个基于肿瘤微环境的pH响应释放药物的化疗联合光疗肿瘤靶向药物输送系统，该给药系统具有载药量高、不泄露、靶向性好、可控释放、生物相容性好的优点，实现了化疗与光疗协同治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂及制备方法和应用
本专利技术涉及化学制药
，尤其是涉及一种基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂及制备方法和应用。
技术介绍
10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecine,10-HCPT)是珙桐科旱莲属落叶植物喜树果实与叶中提取的一种具显著抗癌活性的喜树碱类生物碱，也可由喜树碱合成而得。其抗癌作用相当于喜树碱的30倍。10-HCPT对胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔鳞癌、大肠癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等具有明显疗效。对口腔、颈面部癌、头颈部癌、头颈部圆柱型腺癌及皮肤癌也有较好疗效；对恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌、肺癌、急慢性粒细胞、白血病，银屑病，及血吸虫病引起的肝脾肿大等也具有一定的疗效。与其他常用的抗癌药无交叉耐药。10-HCPT的不良反应主要是消化道反应，表现为恶心、呕吐和迟发性腹泻，少数心律失常和血尿，停药后均可缓解。10-羟基喜树碱的分子结构是由一个吡咯喹啉环，一个共轭吡啶环和一个六元α羟基基内酯环(环E)组成，分子式C20H16N2o5，摩尔质量364.357，是黄色棱柱状一水合物结晶，熔点268～270℃，微溶于少数有机溶剂，不溶于水，在稀碱溶液中变成开环羧酸盐形式溶解，溶液具有蓝色荧光。闭环结构油水分配系数分别为LogP1.06(正辛醇/蒸馏水)与1.28(正辛醇/pH5.0的磷酸盐缓冲液)，亲脂性稍强。10-HCPT不具有明显的生物碱性质，近中性，不溶于酸，与酸不成盐；难溶于水及一般有机溶剂，可溶于吡啶、二甲基亚枫、醋酸和氯仿与甲醇的混合液，溶液有明显的蓝色荧光。对光、热敏感。光照射喜树碱溶液，其吸光度降低，光越强，吸光度下降越多，避光则十分稳定。加热可使喜树碱分解。国内外学者对喜树碱进行结构修饰，合成了大量的活性衍生物，其中一部分己经投入临床应用。目前癌症治疗主要集中在手术治疗、放射治疗和化学药物治疗。手术治疗很难去除体内所有的癌细胞，化学治疗和放射治疗会给正常的组织带来不良反应，且容易诱发抗药性，治疗效果局限。研究发现，单一机制的智能药物输送系统或靶向药物输送系统给药，还不能满足癌症的治疗需求，环境响应的多功能靶向药物输送系统，可进一步增效减毒。将两种或两种以上治疗手段联合应用是未来诊断和治疗的发展趋势。随着纳米材料和纳米科技的发展，用光敏性纳米颗粒携带药物进行治疗成为了目前药物递送的研究热点。随着纳米材料和纳米科技的发展，肿瘤光热治疗得到了快速的发展。肿瘤光热治疗主要采用对具有强的组织穿透能力的近红外光吸收有能力的物质，在激光的照射下产生热量，有选择性地杀死肿瘤细胞，不对正常的组织造成明显不良作用。热疗同化疗、放疗相比副作用较少，但是传统的热疗仍存在加热效率低，热场分布不均匀而且易损伤正常组织等缺点，需革新加以突破。临床研究表明，热疗-化疗联合治疗可以明显增强化疗效果，主要因为热疗在杀死癌细胞的同时，还有助于化疗药物进入肿瘤组织和增加化疗药物的细胞毒。传统热疗-化疗联合治疗技术很难起到理想效果，主要受限于化疗药物和热疗制剂很难同时到达肿瘤部位，共同发挥功效。近年来纳米技术的迅猛发展，纳米材料由于其纳米尺度所固有的独特性质，在肿瘤治疗方面起到积极、重要的作用。因此，以纳米材料为载体的热疗-化疗联合治疗研究成为热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂，基于该制剂可得到一个基于肿瘤微环境的pH响应的化疗联合光疗肿瘤靶向药物输送系统，改给药系统具有载药量高、不泄露、靶向性好、可控释放、生物相容性好的优点，实现了化疗与光疗协同治疗肿瘤。本专利技术的另一个目的是提供上述的基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂的制备方法及应用。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：一种基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂，该制剂为10-羟基喜树碱的缀合物通过化学键连接在纳米颗粒上形成所述制剂。优选地，所述10-羟基喜树碱的缀合物为经过修饰的10-羟基喜树碱与聚乙二醇的缀合物。优选地，所述经过修饰的10-羟基喜树碱为对10-羟基喜树碱的10位羟基进行酯化，接入一个带有酮羰基的短链，再接入一个腙键。优选地，所述缀合物为将经过修饰的10-羟基喜树碱与聚乙二醇分子链接得到。优选地，其特征在于，所述缀合物具有式(1)所示的结构，式(1)中，n为正整数；优选n为10-35的正整数。优选地，所述n为22。优选地，所述纳米颗粒为金属纳米颗粒。优选地，所述金属纳米颗粒为金纳米颗粒。上述的基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)合成10-羟基喜树碱的缀合物，所述缀合物的合成路径如下：(2)制备金纳米胶体；(3)将10-羟基喜树碱的缀合物与金纳米胶体混合放置，通过配体交换法键合到金纳米颗粒的表面，制得所述基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂。上述制剂在化疗联合光疗肿瘤靶向药物输送系统中的应用。本专利技术的有益效果如下：本专利技术的基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂了提供一种基于肿瘤微环境的pH响应的化疗联合光疗肿瘤靶向药物输送系统。该系统利用肿瘤组织EPR效应被动靶向至肿瘤。所载的药物为羟基喜树碱通过pH敏感的腙键链接PEG形成的大分子缀合物(化合物F)，该缀合物水溶性好，并具有体内长循环作用。将10-HCPT-Hyd-PEG通过化学键连接在金纳米粒上形成10-HCPT-Hyd-PEG@AuNPs。给药后可通过胞吞作用进入细胞，由于肿瘤组织和的细胞内溶酶体的酸性环境，羟基喜树碱与PEG之间的酸敏感腙键断裂，药物释放出来，发挥抗肿瘤作用。同时对其进行近红外激光照射，纳米金的表面等离子体震荡效应，将光能转化为热能，局部温度升高，进一步杀灭肿瘤细胞。没有进行近红外激光照射的正常组织不被破坏。该给药系统具有载药量高、不泄露、靶向性好、可控释放、生物相容性好的优点，实现了化疗与光疗协同治疗肿瘤。附图说明图1为pH响应性化疗联合光疗金纳米载药体系示意图；图2为化合物F的核磁共振氢谱图；图3为化合物F的核磁共振碳谱图；图4为PEG2000的质谱图；图5为化合物F的质谱图；图6a为金纳米颗粒形貌；图6b为金纳米粒的透射电子显微图；图7为金纳米粒的尺寸分布图；图8为不同介质中药物的释放；图9为金纳米粒近红外光照射后升温效果图；图10为金纳米粒近红外光照射后升温曲线图；图11为纳米荧光显微镜观察MCF-7细胞摄取载药金纳米粒；图12a为10-HCPT注射液在不同组织中的药时曲线；图12b为化合物F在不同组织中的药时曲线；图13a为荷瘤裸鼠的光疗过程0时刻；图13b为荷瘤裸鼠光疗5分钟后；图13c为荷瘤裸鼠光疗10分钟后；图13d为荷瘤裸鼠光疗15分钟后；图14为不同制剂组荷瘤裸鼠给药14天后肿瘤生长曲线；图15为不同制剂组荷瘤裸鼠给药14天后肿瘤大小；图16为不同制剂组荷瘤裸鼠给药14天后肿瘤生长抑制率柱形图；图17A为生理盐水组肿瘤组织H&E染色切片图；图17B为10-HCPT(5mg/kg)组肿瘤组织H&E染色切片图；图17C为10-HCPT-hyd-PEG(5mg/kg)组肿瘤组织H&E染色切片图；图17D为空白金纳米粒组肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于10‑羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂，其特征在于，该制剂为10‑羟基喜树碱的缀合物通过化学键连接在纳米颗粒上形成所述制剂。

【技术特征摘要】
1.一种基于10-羟基喜树碱的pH响应释放药物的制剂，其特征在于，该制剂为10-羟基喜树碱的缀合物通过化学键连接在纳米颗粒上形成所述制剂。2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述10-羟基喜树碱的缀合物为经过修饰的10-羟基喜树碱与聚乙二醇的缀合物。3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述经过修饰的10-羟基喜树碱为对10-羟基喜树碱的10位羟基进行酯化，接入一个带有酮羰基的短链，再接入一个腙键。4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述缀合物为将经过修饰的10-羟基喜树碱与聚乙二醇分子链接得到。5.根据权利要求2或3所述的制剂，其特征在于，所述缀合物具有式(1)所示的结构，式(1)中，n为正整数；优选n为10...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41