聚乳酸键载布洛芬缓释前药及其直接熔融共聚制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了聚乳酸键载布洛芬缓释前药及其直接熔融共聚制备方法与应用。本发明专利技术的聚乳酸键载布洛芬缓释前药具有较好的生物活性，特别是对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等均具有良好的抗菌性能。本发明专利技术制备方法包括如下步骤：（1）将乳酸与布洛芬混合，进行预聚除水处理后，得到中间体；（2）将得到的中间体在催化剂作用下，进行熔融缩聚，反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥，得到所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药。该制备方法工艺简洁、经济、实用。本发明专利技术聚乳酸键载布洛芬缓释前药可用于制备抗菌药物、抗炎药物或抗炎敷料。

【技术实现步骤摘要】
聚乳酸键载布洛芬缓释前药及其直接熔融共聚制备方法与应用
本专利技术涉及缓释前药制备领域，具体涉及一种聚乳酸键载布洛芬缓释前药及其制备方法与应用。
技术介绍
布洛芬是临床上一类十分重要的非甾体类药物，具有抗炎、镇痛、解热的作用，可用于治疗风湿性关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。但溶解性差、半衰期短等缺点的存在，亟需发展布洛芬缓释体系提高药效。高分子键合药可通过化学键的断裂以实现药物缓释，能改善上述不足，提高药物的稳定性和有效利用率，并且充分实现药物的靶向输送而减轻患者痛苦。因此，高分子键合药近来成为药物缓释领域研究的热点。但是，生物降解材料聚乳酸化学键载布洛芬的研究鲜少报道，而且都是聚乳酸共聚物为载体、且以电纺丝的技术进行载药的加工成型(Jiang,H.；Fang,D.；Hsiao,B.；Chu,B.；Chen,W.J.Biomater.Sci.:Polym.Ed.,2004,15,279；Pitarresi,G.；Fiorica,C.；Palumbo,F.S.；Calascibetta.F.；Giammona,G.J.Biomed.Mater.Res.,PartA,2012,100A,1565)。然而，电纺丝纤维的制备过程存在工艺复杂、设备要求高、产能低等不足，难以实现大规模的生产，这也使得PLA的电纺丝纤维仍处于实验室研究阶段，不利于聚乳酸类生物材料化学键载布洛芬。同时，已报道的聚乳酸共聚物载体材料制备过程也较为复杂、冗长。因此，采用方法便捷，特别是融载体制备与化学键载药物于一体的高效方法制备聚乳酸键载布洛芬缓释体系很有必要。鉴于此，本专利技术以乳酸、布洛芬为原料，通过简单易行的直接熔融共聚法，制备了聚乳酸键载布洛芬缓释前药，其具有预期的生物活性，这些结果未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制备方法及其应用。本专利技术通过如下技术方案实现。聚乳酸键载布洛芬缓释前药，具有如下结构式：式I中，n为乳酸单元的个数，n＝10～400。所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制备方法，包括如下步骤：(1)将乳酸与布洛芬混合，进行预聚除水处理后，得到中间体；(2)将得到的中间体在催化剂作用下，进行熔融缩聚，反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥，得到所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药。进一步地，步骤(1)中，所述乳酸为外消旋乳酸(D,L-LA)或左旋乳酸(L-LA)。进一步地，步骤(1)中，所述乳酸与布洛芬的物质的量比为10～400﹕1。进一步地，步骤(1)中，所述预聚除水处理的温度为100～160℃，压力为3000～6000Pa，时间为4～15小时。更进一步地，步骤(1)中，所述预聚除水处理的温度为110～150℃，压力为4000～5000Pa，时间为4～10小时。进一步地，步骤(2)中，所述催化剂为氧化锌、氯化锌、氧化亚锡、氯化亚锡、辛酸亚锡或对甲基苯磺酸中的一种以上。进一步地，步骤(2)中，所述催化剂的用量为中间体质量的0.1％～0.9％。进一步地，步骤(2)中，所述熔融缩聚的温度为110～180℃，压力为40～150Pa，时间为3～18小时。更进一步地，步骤(2)中，所述熔融缩聚的温度为140～180℃，压力为70～100Pa，时间为4～12小时。所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药在制备抗菌药物、抗炎药物或抗炎敷料中的应用。进一步地，制备的抗菌药物或抗炎药物由所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药以及药学上可接受的辅助剂组成。进一步地，制备的抗菌药物或抗炎药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂型。进一步地，所述抗菌药物包括抗大肠杆菌药物、抗金黄色葡萄球菌药物或抗白色念珠菌药物。进一步地，所述抗炎敷料是通过包括医用无纺布负载聚乳酸负载布洛芬缓释前药，制备成聚乳酸负载布洛芬缓释抗炎敷料。作为重要的抗炎药物，布洛芬可作为外伤、术后防感染药物，口服或注射使用。但是，全身用药剂量大，血药浓度高，对人体存在一定的损伤，且容易产生耐药性。目前，很少有此类药物作用于外伤创面、术后创面感染的直接治疗。但是，利用包括医用无纺布的负载，制得生物降解材料聚乳酸负载布洛芬抗炎药物的敷料，能实现局部控释的医疗应用，有望避免上述问题。同时，由于布洛芬被高分子聚乳酸键载，一方面在具有缓释功能，另一方面便于布洛芬抗炎药在无纺布高分子材料表面的黏附，避免了直接使用布洛芬小分子药物时易于流失的不足。因此，本专利技术聚乳酸键载布洛芬缓释前药可进一步用于制备聚乳酸负载布洛芬缓释抗炎敷料等医用材料。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和有益效果：(1)本专利技术制备方法将生物降解材料载体制备与药物键载反应的两步工艺集于一体，新的工艺具有简洁、经济、实用的特点；(2)本专利技术的聚乳酸键载布洛芬缓释前药对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等具有生物活性，尤其是对大肠杆菌具有很强的抑制活性，可用于抗菌、抗炎的药物；(3)本专利技术制备的聚乳酸键载布洛芬缓释前药可进一步用于制备聚乳酸负载布洛芬缓释抗炎敷料等医用材料，且为首次应用，制备技术简单、易行。附图说明图1为实施例1制备的聚乳酸键载布洛芬缓释前药的核磁共振氢谱图。具体实施方式以下结合实例对本专利技术的具体实施作进一步说明，但本专利技术的实施和保护范围不限于此。实施例1聚乳酸键载布洛芬缓释前药的合成(1)以D,L-LA、布洛芬为原料，按物质的量比n(D,L-LA):n(布洛芬)＝120:1混合均匀，经过140℃、4000Pa、8h的预聚除水处理后得中间体；(2)加入催化剂SnO(质量百分数为中间体的0.3％)，在温度160℃和压力70Pa下熔融缩聚6h；反应结束后，常温下氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚乳酸键载布洛芬缓释前药；产物结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证，测得特性粘度[η]＝1.113dL/g。产物结构数据表征如下：红外光谱相关数据：3525.87，O-H伸缩振动吸收峰；3180.65，布洛芬单元中Ar-H的C-H伸缩振动峰；2995.45、2943.37，乳酸单元-CH3的C-H伸缩振动吸收峰；2943.35，布洛芬片段-CH2的C-H伸缩振动吸收峰；1757.15，强，C＝O伸缩振动吸收峰；1618.27、1454.33，布洛芬单元中芳香环骨架振动峰；1454.33、1385.60，乳酸单元-CH3的C-H弯曲振动吸收峰；1267.32、1186.22、1130.29、1093.84，C-O-C伸缩振动吸收峰；823.61，苯环二取代特征吸收峰。如图1所示，为产物的核磁共振氢谱图，相关数据：1HNMR(以氘代DMSO为溶剂，TMS为内标)，δ，ppm：0.89(d，J＝8.0Hz，布洛芬单元异丙基中的CH3)，1.49(d，J＝8.0Hz，布洛芬单元中的CH3)，1.53(d，J＝8.0Hz，乳酸链段末端中的CH3)，1.58(d，J＝8.0Hz，乳酸链段中的CH3)，1.61-1.84(m，布洛芬单元中的CH)，2.44(d，J＝8.0Hz，布洛芬单元异丁基中的CH2)，3.71-3.79(m，布洛芬单元中的CH)，4.37(q，J＝8.0Hz，乳酸末端CH)，5.17(q，J＝8.0Hz，乳酸链段中的CH)，7.09(d，J＝8.本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚乳酸键载布洛芬缓释前药，其特征在于，具有如下结构式：

【技术特征摘要】
1.聚乳酸键载布洛芬缓释前药，其特征在于，具有如下结构式：式I中，n为乳酸单元的个数，n＝10～400。2.权利要求1所述的聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将乳酸与布洛芬混合，进行预聚除水处理后，得到中间体；(2)将得到的中间体在催化剂作用下，进行熔融缩聚，反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥，得到所述聚乳酸键载布洛芬缓释前药。3.根据权利要求2所述的聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乳酸为外消旋乳酸或左旋乳酸；所述乳酸与布洛芬的物质的量比为10～400﹕1。4.根据权利要求2所述的聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述预聚除水处理的温度为100～160℃，压力为3000～6000Pa，时间为4～15小时。5.根据权利要求2所述的聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述预聚除水处理的温度为110～150℃，压力为4000～5000Pa，时间为4～10小时。6.根据权利要求2所述的聚乳酸键载布洛芬缓释前药的直接熔融共聚制...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪朝阳，罗时荷，王群芳，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东,44