注射用灯盏花素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用灯盏花素的制备方法，步骤为：（1）、将精氨酸水溶液和灯盏花素水溶液混合，搅拌均匀，保持pH为7-8，得到灯盏花素溶液；（2）、将精氨酸水溶液和无水乙酸混合，控制pH为7-8，加入到上述灯盏花素溶液中，然后加入甘露醇，搅拌均匀；（3）、用微孔膜筒式滤芯过滤器粗滤，得到粗滤液；（4）、将上述粗滤液冷却至35-40℃，进行二级超滤，得到超滤液；（5）、将上述超滤液和注射用水混合，搅拌均匀，用0.2μm微孔膜筒式滤芯过滤器除菌过滤，冻干，得到注射用灯盏花素；本发明专利技术稳定性好，杂质含量低，炽灼残渣低至0.1mg/ml，极大了提高了产品的效能，保证了药液的纯度，提高了用药安全。

【技术实现步骤摘要】
注射用灯盏花素的制备方法
本专利技术属于一种医药
，具体是涉及到一种注射用灯盏花素的制备方法。
技术介绍
灯盏花素是从菊科植物短葶飞蓬的干燥全草植物中提取的黄酮类有效成分，其中主要为灯盏花乙素，还有少量灯盏花甲素、挥发油、氨基酸等，其主要功能是扩张微血管、改善微循环、提高心肌功能和心脑供血、降低血粘度、抑制血小板聚集、防栓及溶栓、降低血脂和降血糖等。注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。其对工艺要求严格，产品的杂质含量需要严格控制，为了达到存储稳定性和对人体无害，需要对工艺步骤中的各方面进行严格控制，满足注射用药的标准。灯盏花素注射液的制备方法中，需要严格去除杂质，提高灯盏花素的有效成分含量，提高其成分稳定性。中国专利申请号为200810146644.6的专利申请公开了一种灯盏花素注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)将灯盏细辛用50-100％乙醇溶液渗漉提取；收集渗漉液，将渗漉液的pH值用碱液调至9-12，静置，过滤，收集滤液，备用；所述碱选自无机碱，有机碱或碱性氨基酸；其中，所述的无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氧化钙，碳酸钙，磷酸氢钾，磷酸苯二钠，乙醇钠，三(羟甲基)氨基甲烷或氨三乙酸钠；所述的有机碱选自乙二胺四乙酸四钠或三乙胺；所述的碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸或羟赖氨酸；(2)将滤液的pH值用稀盐酸调到1-8，回收乙醇，稠膏用注射用水溶解，加压下用超滤膜反复过滤；(3)收集滤液，控制滤液中总黄酮的含量为1-10mg/ml，另外补加NaCl使滤液中NaCl的含量为0.3-0.9wt％；再一次用超滤膜过滤，将滤液灌封，灭菌，即得。上述专利技术的产物为灯盏花素氯化钠注射液，采用过滤灭菌等方式除杂，灯盏花素本身的稳定性还有待提高，杂质含量也有进一步降低的空间。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种杂质含量低、稳定性好的注射用灯盏花素的制备方法。本专利技术是一种注射用灯盏花素的制备方法，步骤为：（1）、将质量浓度为5-15%的精氨酸水溶液和灯盏花素水溶液混合，搅拌均匀，保持pH为7-8，得到灯盏花素溶液；（2）、将质量浓度为5-15%的精氨酸水溶液和无水乙酸混合，控制pH为7-8，加入到上述灯盏花素溶液中，然后加入甘露醇，搅拌均匀；（3）、用微孔膜筒式滤芯过滤器粗滤，得到粗滤液；（4）、将上述粗滤液冷却至35-40℃，进行二级超滤，过滤压力不超过0.3MP，过滤温度不高于40℃，得到超滤液；（5）、将上述超滤液和注射用水混合，搅拌均匀，用0.2μm微孔膜筒式滤芯过滤器除菌过滤，冻干，得到注射用灯盏花素。优选的，所述步骤3中用到的微孔膜筒式滤芯过滤器为0.65μm-0.45μm微孔膜筒式滤芯过滤器。所述精氨酸水溶液的质量浓度优选为10%。步骤1和步骤2的pH优选为7.5。所述灯盏花素溶液的温度优选为50℃。所述100ml注射用灯盏花素中，各组分的含量为：灯盏花素15-25mg、精氨酸30-50mg、无水乙酸1-2mg、甘露醇0.2-0.4mg。所述冻干步骤为，将过滤后的产品在-45℃—-35℃之间预冻1-4小时，然后降温至-60℃保持1-3小时，缓慢升温至-18℃维持1-2h，继续缓慢升温至10℃，升温时间为5-7h；继续升温至40℃，升温时间为5-7h，在40℃保温干燥1-3h，得到注射用灯盏花素。本专利技术的有益效果是，本专利技术注射用灯盏花素液的稳定性好，杂质含量低，炽灼残渣低至0.1mg/ml，极大了提高了产品的效能，保证了药液的纯度，提高了用药安全。具体实施方式实施例1本专利技术注射用灯盏花素的制备方法的步骤为：1、将质量浓度为10%的精氨酸水溶液和灯盏花素水溶液混合，搅拌均匀，保持温度为50℃，保持pH为7.5，得到灯盏花素溶液；2、将质量浓度为10%的精氨酸水溶液和无水乙酸混合，控制pH为7.5，加入到上述灯盏花素溶液中，然后加入甘露醇，搅拌均匀；3、分步用0.65μm、0.45μm微孔膜筒式滤芯过滤器粗滤，得到粗滤液；4、将上述粗滤液冷却至35-40℃，进行二级超滤，过滤压力不超过0.3MP，过滤温度不高于40℃，得到超滤液；超滤后将变频器的调速器从0缓慢调至40～45HZ，调整隔膜阀和顶端排气阀使其压力表读数为0～0.25MPa左右，保持膜表面畅通，过滤输送到中间储罐中，澄清过滤后进行再次超滤，重复2次；5、将上述超滤液和注射用水混合，搅拌均匀，用0.2μm微孔膜筒式滤芯过滤器除菌过滤，得到注射用灯盏花素。所述100ml注射用灯盏花素中，各组分的含量为：灯盏花素20mg、精氨酸40mg、无水乙酸1.5mg、甘露醇0.3mg。所述冻干步骤为，将过滤后的产品在-40℃之间预冻1小时，然后降温至-60℃保持1小时，缓慢升温至-18℃维持2h，继续缓慢升温至10℃，升温时间为6h；继续升温至40℃，升温时间为6h，在40℃保温干燥2h，得到注射用灯盏花素。将实施例1制备得到的注射用灯盏花素进行检测，其炽灼残渣为0.10mg/ml，重金属铅含量低于百万分之三；镉含量低于千万分之三；砷含量低于百万分之二；汞低于千万分之二。实施例2本专利技术注射用灯盏花素的制备方法的步骤为：1、将质量浓度为15%的精氨酸水溶液和灯盏花素水溶液混合，搅拌均匀，保持温度为50℃，保持pH为8，得到灯盏花素溶液；2、将质量浓度为15%的精氨酸水溶液和无水乙酸混合，控制pH为8，加入到上述灯盏花素溶液中，然后加入甘露醇，搅拌均匀；3、分步用0.65μm、0.45μm微孔膜筒式滤芯过滤器粗滤，得到粗滤液；4、将上述粗滤液冷却至40℃，进行二级超滤，过滤压力不超过0.3MP，过滤温度不高于40℃，得到超滤液；超滤后将变频器的调速器从0缓慢调至40～45HZ，调整隔膜阀和顶端排气阀使其压力表读数为0～0.25MPa左右，保持膜表面畅通，过滤输送到中间储罐中，澄清过滤后进行再次超滤，重复2次；5、将上述超滤液和注射用水混合，搅拌均匀，用0.2μm微孔膜筒式滤芯过滤器除菌过滤，得到注射用灯盏花素。所述100ml注射用灯盏花素中，各组分的含量为：灯盏花素25mg、精氨酸30mg、无水乙酸2mg、甘露醇0.2mg。所述冻干步骤为，将过滤后的产品在-45℃之间预冻3小时，然后降温至-60℃保持2小时，缓慢升温至-18℃维持1h，继续缓慢升温至10℃，升温时间为5h；继续升温至40℃，升温时间为7h，在40℃保温干燥1h，得到注射用灯盏花素。将实施例2制备得到的注射用灯盏花素进行检测，其炽灼残渣为0.15mg/ml，重金属铅含量低于百万分之三；镉含量低于千万分之三；砷含量低于百万分之二；汞低于千万分之二。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用灯盏花素的制备方法，其特征是，步骤为：（1）、将质量浓度为5‑15%的精氨酸水溶液和灯盏花素水溶液混合，搅拌均匀，保持pH为7‑8，得到灯盏花素溶液；（2）、将质量浓度为5‑15%的精氨酸水溶液和无水乙酸混合，控制pH为7‑8，加入到上述灯盏花素溶液中，然后加入甘露醇，搅拌均匀；（3）、用微孔膜筒式滤芯过滤器粗滤，得到粗滤液；（4）、将上述粗滤液冷却至35‑40℃，进行二级超滤，过滤压力不超过0.3MP，过滤温度不高于40℃，得到超滤液；（5）、将上述超滤液和注射用水混合，搅拌均匀，用0.2μm微孔膜筒式滤芯过滤器除菌过滤，冻干，得到注射用灯盏花素。

【技术特征摘要】
1.一种注射用灯盏花素的制备方法，其特征是，步骤为：（1）、将质量浓度为5-15%的精氨酸水溶液和灯盏花素水溶液混合，搅拌均匀，保持pH为7-8，得到灯盏花素溶液；（2）、将质量浓度为5-15%的精氨酸水溶液和无水乙酸混合，控制pH为7-8，加入到上述灯盏花素溶液中，然后加入甘露醇，搅拌均匀；（3）、用微孔膜筒式滤芯过滤器粗滤，得到粗滤液；（4）、将上述粗滤液冷却至35-40℃，进行二级超滤，过滤压力不超过0.3MP，过滤温度不高于40℃，得到超滤液；（5）、将上述超滤液和注射用水混合，搅拌均匀，用0.2μm微孔膜筒式滤芯过滤器除菌过滤，冻干，得到注射用灯盏花素。2.如权利要求1所述的注射用灯盏花素的制备方法，其特征是，所述步骤3中用到的微孔膜筒式滤芯过滤器为0.65μm-0.45μm微孔膜筒式滤芯过滤器。3.如权利要求1或2所述的注射用灯盏花素的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐勇，
申请(专利权)人：湖南恒生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43