用于治疗细胞增殖性紊乱的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一些方法和组合物，这些组合物至少包括一种内皮素拮抗剂，优选的是那些与多聚β－１，４－Ｎ－乙酰葡糖胺（ｐ－ＧｌｃＮＡｃ）多糖基质相结合来治疗癌症和其他增殖性疾病的组合物。内皮素拮抗剂可以是一个肽段或一非肽化合物，本发明专利技术中的ｐ－ＧｌｃＮＡ基质包括一种高分子量的聚合体，其单糖组分是以β－１，４形式相连接，并且这些单糖组分不含蛋白质，基本上不含单个的氨基酸，也不含其他的有机及无机污染物。本发明专利技术中的组合物和方法可用于抑制肿瘤和其他瘤细胞的生长，和／或用于抑制体内瘤细胞的转移。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利申请是1998年12月22日提交的、序号为No.09/218,288的美国专利申请的部分延续，而前述申请又是1995年6月6日提交的、美国专利申请序号为No.471,290，现在专利号为5,858,350的专利申请的部分延续。前述申请又是1994年12月1日提交的、美国专利申请序号为No.347,911，现在专利号为美国专利5,623,064的专利申请的部分延续。前述申请又是1993年12月1日提交的、美国专利申请序号为No.160,569，现在专利号为5,622,834的专利申请的部分延续。上述专利申请在此处全部引入作为参考。1.引言本专利技术涉及一些方法和组合物，这些组合物至少包括一种内皮素拮抗剂，优选的是那些与多聚β-1，4--N--乙酰葡糖胺(p-GlcNAc)多糖基质相结合来治疗癌症和其他增殖性疾病的组合物。内皮素拮抗剂可以是一个肽段或一非肽化合物，本专利技术中的p-GlcNA基质包括一种高分子量的聚合体，其单糖组分是以β-1，4构象相连接，并且这些单糖组分不含蛋白质，基本上不含单个的氨基酸，也不含其他的有机及无机污染物。本专利技术中的组合物和方法可用于抑制肿瘤和其他瘤细胞的生长，和/或用于抑制体内瘤细胞的转移。2.专利技术背景内皮素是一族含21个氨基酸的肽段，如ET-1，ET-2和ET-3，最初的特征在于他们有效的引起血管收缩及血管生成方面的特性(见，如，Luscher et al.，1995，Agents Actions Suppl.(瑞士)45237-253；Yanagisawa et al.，1988，Nature 332411-415)。这些肽段又似乎与生长剂如BFGF相联系，并且这些肽段经常与他们协同作用(见，如，Halaban，1996，Seminars in Oncology 23673-681；Reid et al.，1996，Development 1223911-3919；Markewitzet al.，1995，Am.J.Physiol.268L192-L200；and Nelson etal.，1996，Cancer Res.56663-668)。此外，这些肽段显示出与细胞剂样的调节特性，可受激素如胰岛素和血管紧张素II及生长剂如TGF-β和TNF-α的影响(Nelson et al.，supra；Suzuki et al.，1989，J.Biochem.106736-741；and Lundblad et al.，1996，Crit.Care Med.24820-826；)。以一种自分泌/旁分泌的方式，内皮素的活性可通过与两种不同的G-偶联受体ETA、ETB的优先结合来调节(见，如，Hocher et al，.1997，Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.35(3)175-189；Shichiri et al.，1991，J.Cardiovascular Pharmacol.17S76-S78)。内皮素受体有很多激动剂和拮抗剂(Webb et al.，1997，MedicinalResearch Reviews 17(1)17-67)，他们已经用于研究内皮素的作用机制。由于内皮素具有较强的引起血管收缩的活性，因而内皮素拮抗剂(本领域中又叫‘内皮素受体拮抗剂’)在治疗人类疾病，尤其是心血管疾病如充血性心力衰竭、动脉硬化、心瓣手术后再狭窄及心肌梗塞(Mateo et al.，1997，Pharmacological Res.36(5)339-351)中可能的的作用尤其受到了研究。例如，非肽基的内皮素拮抗剂属于嘧啶磺胺族，如Ro 46-2005和bosentan，他们是通过他们的芳香环与内皮素受体相互作用的，现在也正在对他们进行高血压、血管疾病和充血性心脏衰竭治疗的临床评价。这些拮抗剂都能以不同的亲和力结合到ETA和ETB上，并且相对于以肽为基础的拮抗剂，他们具有优势，因为他们具有改良的代谢稳定性(Webb et al.，Supra；and Parris et al.，supra)。另外，关于内皮素拮抗剂在治疗肾病例如肝硬化中的肾功能损伤及急性肾衰中的可能作用也有研究(Gomez-Garre et al.，1996，Kidney Int.50962-972；Hocher et al.，supra)。最近发现，内皮素及内皮素受体与许多正常和病原细胞的生长过程，如细胞周期进行、细胞生长及细胞发育有关联(见，如，Parriset al.，1997，Vascular Medicine 231-43；Markewitz et al.，supra；Morbidelli et al.，1995，Am.J.Physiol.269H686-H695；and Battistini et al.1993，Peptides 14385-399)。已经证明，在内皮细胞、上皮细胞，及巨噬细胞的正常组织中，ET-1和ET-3具有促有丝分裂的作用及趋化剂的作用(见，如，Webb et al.，1997，Medicinal Research Reviews 17(1)17-67；andGomez-Garre et al.，supra)。此外，已经证明，内皮素与其受体的结合可引起正常细胞和瘤细胞的DNA合成、增殖及细胞运动(Webbet al.，supra；Ziche et al.，1995，Cardiovasc.Pharmacol.26S284-S286；and Yamashita et al.，1991，Res.Comm.In Chem.Pathol.And Pharmacol.74(3)363-369)。内皮素能调节细胞生长和细胞循环级数，这一潜在的能力导致了对内皮素表达和/或内皮素受体在癌细胞中存在的一些起始研究。例如，已经证明，ET-I在乳腺癌细胞和胰腺细胞系中过度表达，引发乳腺癌组织、卵巢细胞系及前列腺肿瘤的增殖(见，如，Moriatis etal.，1997，Eur.J.Canc.33(4)661-668；Nelson et al.，1996，Cancer Res.56663-668；Patel et al.，1995，Br.J.Cancer71442-447；Oikawa et al.1994，Br.J.Cancer 691059-1064；Shichiri et al.，Supra；and Yamashita et al.supra)。另外，已经证明，与ET1和ET2有较高亲和力的ETA型受体存在于卵巢细胞系(Moriatis et al.，supra)和乳腺癌组织(Yamashita et al.，supra)中。黑素瘤是能表达与内皮素的三种同工型具有相似的亲和力的ETB受体的肿瘤中的一种(Yohn et al.，1994，Biochem.Biophys.Res.Comm.201(1)449-457)。有趣的是，ETB受体在原发的和复发性的黑素瘤中高度表达，而在转移性的黑素瘤中的表达要少的多(Kikuchi et al.，1996，Biochem.Biophys.Res.Comm.219734-739)。虽然这些研究表明内皮素拮抗剂具有可用于癌症治疗的潜在能本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤组合物，至少包括一种与多聚β－１，４－－Ｎ－－乙酰葡糖胺结合的内皮素拮抗剂，该多聚β－１，４－－Ｎ－－乙酰葡糖胺包括大约４，０００－－－１５０，０００个以β－１，４构象共价连接的Ｎ－乙酰葡糖胺单糖，不含蛋白质，基本上不含其他的有机及无机污染物，其分子量大约为８００ＫＤ－３０，０００ＫＤ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：JN沃尔纳基斯，S芬基斯茨坦，ER帕里泽尔，
申请(专利权)人：海洋聚合物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]