含有至少一个具有生物素或生物素衍生物共价键的具有抗血栓形成活性的多糖制造技术

本发明专利技术涉及具有抗血栓形成活性的新型合成多糖，该多糖具有至少一个与生物素或生物素衍生物相连的共价键，本发明专利技术还涉及能够中和这些多糖的抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素的使用方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有至少一个连接生物素或生物素衍生物共价键，并具有肝素抗凝血和抗血栓形成药理活性的新型合成低聚糖和多糖类。肝素，特别通过抗凝血酶III(AT III)催化对两种介入到凝血历程中的酶，即Xa因子和IIa因子(即凝血酶)的抑制。低分子量肝素(HBPM)制剂含有由4～30个单糖形成的链，对Xa因子比对凝血酶具有更强的选择性。众所周知，对Xa因子的抑制须要通过与抗凝血酶相连的区域(A-区)把肝素固定在AT III上，还知道，对IIa因子(凝血酶)的抑制必须经过A-区将其固定在AT III上，以及通过不那么确定连接的区域(T-区)固定在凝血酶上。合成的相当于肝素A-区的低聚糖是已知的。在比如专利EP 84999和EP 529715中，在WO 99/36428号下公布的专利申请以及出版物Bioorg.Med.Chem.1998，6，1509～1516中都对此进行了叙述。这些合成的低聚糖具有通过抗凝血酶III选择性地抑制凝血因子Xa的性能，而对凝血酶却没有任何活性。在静脉血栓形成当中它们都显示出抗凝血的活性。在专利申请WO 98/03554和WO 99/36443中叙述了能够经过活化AT III来抑制凝血酶和Xa因子的合成低聚糖。在这些专利申请中叙述了具有生物活性的硫酸化和烷基化的多糖衍生物。它们特别是抗凝血剂和抗血栓形成剂。特别显示出，这些硫酸化和烷基化的多糖，根据在糖苷骨架上烷基和硫酸根排列的不同，可能是强的抗血栓形成剂和抗凝血剂。更一般地看，已经发现，通过构成多糖的序列，能够精确地调整GAG型的活性，以得到具有肝素抗凝血和抗血栓形成药物性能的活性很强的化合物。与肝素相比，它们具有的优点是有确定的结构，而且不与血小板的4因子发生反应，不会产生肝素的血小板减少的作用。但是，在人类的治疗中使用在专利申请WO 98/03554和WO99/36443以及在专利EP 529715中叙述的某些产品可能遇到困难，特别是如果这些产品具有很长的半衰期的话。在用上述产品预防或者治疗血栓形成的领域中，应该在恢复或保持血液流动性的同时避免造成出血。实际上还知道，对于某些意外的原因，正在治疗当中的病人可能会出现出血。也可能须要对正在进行抗凝血治疗的病人进行外科的介入。另外，在某些外科手术中，可能使用大剂量的抗凝血剂，以阻止血液凝聚，而在手术结束时又必须中和这些抗凝血剂。因此，具有一种可以中和的抗凝血剂，以在任何时间终止抗凝血剂的活性是很有意义的。当然，如上所述，合成的低聚糖已知不能很容易地被已知的含有精蛋白硫酸盐的肝素解剂或HBPM所中和。本专利技术涉及新型的合成多糖，其结构与在专利申请WO 98/03554和WO 99/36443以及在专利EP 529715中叙述的化合物相近作为本专利技术目的的合成低聚糖的结构在如下的方面是改性的，它具有与生物素(六氢-2-氧代-1H-噻吩并咪唑基-4-戊酸)或者与生物素衍生物的共价键。意外地显示出生物素或生物素衍生物的引进没有改变该多糖的药物活性。实际上，作为本专利技术目的的新型多糖具有与现有技术的低聚糖相当的抗血栓形成活性。但是它们还具有在紧急状态下能够迅速地被专门的解剂中和的优点。这种专门的解剂是抗生物素蛋白(The Merck Index，第12版，1996，M.N.920，第151～152页)或抗生蛋白链菌素，这是两种分子量大约等于66000和60000Da的四聚蛋白质，对生物素具有很强的亲和力。按照一般的方式，本专利技术涉及具有生物素或生物素衍生物的至少一个共价键的、具有抗凝血活性的合成多糖。作为生物素衍生物，可以举出在《Pierce目录1999-2000》的第62～81页所指出的衍生物，比如6-生物素酰胺己酸， 或者6-(6-生物素酰胺基己酰氨)己酸 或者2-生物素酰胺基乙硫醇 或者如下通式的各种化合物 本专利技术的目的特别是如通式(I)的多糖以及它们的可药用盐 其中—波浪线表示位于吡喃糖环平面下面或者上面的键， Po表示含有相同或不同的n个单糖单元的多糖，由其异头碳与Pe连接起来， 是具有吡喃糖结构的单糖单元的示意性的表示，这些吡喃糖选自己糖、戊糖和相应的脱氧蔗糖，这些单元由其异头碳与另一个单糖单元连接，而且这些单元的羟基被相同或不同的基团R1取代，R1如在下面所定义，—Pe表示如下结构的五糖 -h等于1或2；-n是整数，可以取0～25的各个值；—R1表示链-T-Biot、C1～C6烷氧基或基团-OSO3-；—R2表示链-T-Biot、C1～C6烷氧基或基团-OSO3-；—R3表示链-T-Biot、C1～C6烷氧基；—R4表示链-T-Biot、C1～C6烷氧基或基团-OSO3-，或者R4构成-O-CH2-桥，基团-CH2-连接在同一个环上带有羧基官能团的碳原子上；条件是取代基R1、R2、R3或R4中至少一个表示基团-T-Biot；—W表示氧原子或亚甲基；—T表示选自下面的链中的一个NH， 或者 其中j和k相同或不同，是取自1～10的整数；-Biot表示如下的基团 如在前面所指出的，在本说明中一般要注意到，波浪线表示位于吡喃糖平面以下或者以上的键。在Po中所含的单糖彼此可以相同或不同，糖苷间的键可以是α型或者β型的。这些单糖有利地选自D-或L-己糖Alose、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、galose、艾杜糖、乳糖、塔罗糖(在此情况下h＝2)或者选自D-或L-戊糖核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖(在此情况下h＝2)。也可以使用其他单糖，比如脱氧蔗糖(h＝1和/或-CH2R1＝CH3)。多糖部分Po可以由0～25个烷基化和二硫酸化或三硫酸化的单糖单元组成。多糖部分Po也可以由0～25个烷基化和单硫酸化或二硫酸化的单糖单元组成。多糖部分Po可以由0～25个不带电荷的和/或部分带电荷和/或带全部电荷的烷基化单糖单元组成。带电荷的或不带电荷的单元可以沿着链分布，或者相反集合在糖的带电荷区域或不带电荷区域中。单元之间的键是1，2；1，3；1，4；1，5；1，6-键，是α型或β型的。在本说明中，对于L-艾杜糖醛酸，选择1C4构象，对于D-葡萄糖醛酸，选择4C1构象，但是众所周知的是，在溶液中的单糖单元的构象是波动的。比如，L-艾杜糖醛酸的构象可以是1C42S0或4C1。按照本专利技术的一个方面，它涉及如下通式(I.1)的多糖及其可药用盐 其中 表示特定的一类多糖Po，由其异头碳与对于(I)所定义的Pe连接在一起， 如对(I)所定义，—基团R1如对(I)所定义，对于同一单糖，它们可以是相同或者不同的，—在t中所含的单糖被重复t次，在[]p中所含的单糖被重复p次，—m是1～5的整数；t是0～24的整数；p是0～24的整数，条件是1≤m+t+p≤25，在这些通式(I.1)的多糖中，其中取代基R1、R2、R3或R4中只有一个表示链T-Biot，T和Biot如对(I)所定义，及其可药用盐构成本专利技术的另一方面。按照本专利技术的一个特定的方面，它涉及通式(I.2)的十六环糖及其可药用盐 其中—T表示选自下面的链NH， 或者 其中，j和k相同或不同，是取自1～10的整数；-Biot表示如下的基团 —Pe表示如下结构的五糖 其中—R1表示C1～C6烷氧基或基团-OSO3-，—R2表示C1～C6烷氧基或基团-OSO3本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有抗血栓形成活性的合成多糖及其可药用盐，其特征在于，它们包括至少一个与生物素或生物素衍生物连接的共价键。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P迪绍索伊，JM赫尔伯特，M佩蒂托，P萨维，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，阿克苏诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]