一种古糖酯及其制备方法和应用技术

一种古糖酯，其特征是化学名称为Ｌ－聚古罗糖醛酸－２，３－硫酸酯盐，分子式为（Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］Ｏ↓［６］Ｒ↓［２］Ｍ）↓［ｎ］，结构式如下所示：　　　　＊＊＊　　　　其中ｎ＝１０－３０，Ｒ＝Ｈ或－ＳＯ↓［３］Ｍ，Ｍ为碱金属盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多糖，具体地说涉及一种硫酸多糖古糖酯及其制备方法和在抗尿路结石症中的应用。
技术介绍
尿路结石症是损害人民身体健康和降低生活质量的多发病之一，在世界范围内的发病率较高，如在西方国家约有10％的人一生会因结石症而就诊一次。我国是结石症的高发区之一，尤其是我国南方的一些地区，占泌尿外科住院人数的首位。结石症的另一个特点是复发率很高，国外研究表明患者在治疗后八年的复发率大于50％。我国研究表明患者在治疗后九年的复发率约为70％，长期的复发率高达80％以上。除此之外，尿路结石症的发病率有逐年上升的趋势，在过去的七、八十年中西方的发病率上升了70～100％。目前，尿路结石症的治疗主要是以手术疗法为主，辅以体外震波碎石技术和经皮肾镜取石技术，但由于体外震波碎石会造成肾脏内皮损伤，且手术后尿路中残留的小结石又会成为结石复发的母核，因此治疗后复发率很高。现临床上用于预防和治疗尿路结石症的药物主要是一些中药类，常用的多是以金钱草为主的中成药，主要是通过利尿作用和促进平滑肌蠕动来排出小颗粒的结石，但对直径大的结石无效，且不能阻断结石形成和复发途径。枸椽酸钾合剂是应用最广的小分子药物，它主要是通过络合钙离子、降低尿钙浓度、提高尿液pH值从而促进尿酸的溶解；镁制剂可增加草酸钙的溶解度，降低尿液的过饱和度。另外，德国生产的消石素对结石的治疗和预防也有较好的作用。但上述这些药物还远远不能满足日益增长的临床需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种古糖酯，以满足临床上治疗和预防尿路结石症的迫切需要。一种古糖酯，其特征是化学名称为L-聚古罗糖醛酸-2，3-硫酸酯盐，分子式为(C6H5O6R2M)n，结构式如下所示 其中n＝10-30，R＝H或-SO3M，M为碱金属盐。一种古糖酯的制备方法，其特征是将海藻酸经酸降解和pH分级得到的L-聚古罗糖醛酸，进行二次酸降解和pH分级，再经超滤、沉淀、脱水和干燥，然后采用硫酸化试剂对其进行硫酸酯化、再经醇沉、洗涤、用碱处理、滤过、烘干和粉碎。古糖酯用于制备预防和治疗尿路结石症的药物。古糖酯作为一种具有强聚阴离子性质的硫酸多糖类化合物，其电荷密度显著高于内源性的糖胺聚糖，而尿液中的糖胺聚糖是一种聚阴离子大分子电解质，具有抑制晶体生成、生长、聚集，防止晶体与细胞相互作用等多重功能。由于古糖酯的结构和电荷分布的特殊性，并来源于天然多糖类化合物，有望成为一种新型的预防和治疗尿路结石症的药物，将具有良好的市场应用前景。具体实施例方式将海藻酸盐用水配制成1-3％的均匀胶液，在70-100℃水浴中用0.1-1.0M的盐酸降解6-10小时，离心弃去上清液，取沉淀用稀氢氧化钠溶解，在搅拌条件下用酸在pH＝2.85条件下进行分级，将生成的絮状沉淀经离心分离后再按上述条件进行二次酸降解和pH分级。将得到的沉淀用水分散后调pH至溶解，然后进行超滤去除小分子，再用3-4倍体积的95％乙醇沉淀，经脱水和干燥即得纯度较高的聚古罗糖醛酸。在冰水浴中，在搅拌条件下将10.0g聚古罗糖醛酸慢慢加入至100-150g硫酸酯化试剂中，加毕将反应温度升至60-70℃，保温反应1.5-3.5小时。反应结束后用95％乙醇沉淀，用70％的乙醇反复洗涤可得聚古罗糖醛酸硫酸酯的膏状物，将此膏状物用水配制为10％的水溶液，用氢氧化钠在真空搅拌条件下转化，再用乙醇沉淀，并经滤过、低温烘干和粉碎即得本专利技术的古糖酯。本实施例中所述的盐酸还可改用硫酸、硝酸或草酸；所述的氢氧化钠还可改用碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；所述的硫酸酯化试剂可为氯磺酸/甲酰胺、氯磺酸/二甲基甲酰胺、氯磺酸/吡啶、氯磺酸/硫酸、三氧化硫/吡啶或三氧化硫/三甲胺。本专利技术的古糖酯为白色或类白色无定形粉未，略有淡咸味，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、乙醚和氯仿等有机溶剂，硫酸酯基的取代度为0.5-2.0，重均分子量为5000-20000，分子量分布宽度D＜1.8，特性粘度为5.0-14.0。下面是本专利技术古糖酯的药效学和毒理学评价结果(一)古糖酯的药效学试验结果1古糖酯对喂食乙二醇致大鼠肾结石的预防作用选用健康雄性Wistar种大鼠(军科院四所动物实验中心提供)，体重255~290g，随机分组，每组12只。除正常对照组外，均按体重喂食含2％乙二醇+1％氯化铵的基础饲料进行造型，在造型的同时，给药组灌胃给予25、50、100mg/kg的古糖酯；阳性对照组灌胃给予50mg/kg的消石素；模型对照组灌胃给予蒸馏水，灌胃体积均为0.5ml/100g体重，每天一次，连续六周。试验结束后，处死大鼠，取右肾冲洗干净并吸干，称重后加10ml 0.1mol/LHCL研成匀浆，静置48小时后，离心，取上清液，用比色法及络合滴定法分别测定肾草酸和肾钙的含量，用t-值法进行统计分析。试验结果表明古糖酯预防给药六周，50、100mg/Kg剂量组明显降低乙二醇致大鼠肾结石的肾草酸、肾钙含量；肾脏病理结果表明，25、50、100mg/Kg剂量组对肾脏结石的沉积、肾脏病变均有明显的改善作用，表明对乙二醇致大鼠肾结石的形成具有明显的预防作用。2古糖酯对喂食乙二醇致大鼠肾结石的治疗作用选用健康雄性Wistar种大鼠按上述1中方法进行造型一个月，然后改用普通饲料并同时进行给药治疗。试验结果表明古糖酯治疗给药一个月，50、100mg/Kg剂量组明显降低造型大鼠肾结石的肾草酸、肾钙含量；肾脏病理结果表明，100mg/Kg剂量组对肾脏结石的沉积、肾脏病变均有明显的改善作用，表明对肾结石大鼠具有明显的治疗作用。3古糖酯对植入性膀胱结石的预防作用选用健康雄性Wistar种大鼠用戊巴比妥钠麻醉后(40mg/kg)，在无菌条件下，切开膀胱约3mm，植入圆形锌粒一颗(重38.1~43.4mg)，关闭膀胱及腹壁，缝合皮肤。并在手术后6、12、24、48小时给予肌注青霉素25mg/kg，同时禁水12小时，然后分组给药。给药组灌胃给予25、50、100mg/kg的古糖酯；阳性对照组灌胃给予100mg/kg的消石素；模型对照组灌胃给予蒸馏水，灌胃体积均为0.5ml/100g体重，每天一次，连续六周。实验结束后打开膀胱，取出结石称重，用t-值法进行统计分析。试验结果表明古糖酯给膀胱植入锌粒的大鼠，连续灌胃给药六周，50、100mg/Kg剂量组明显抑制以锌为核心的膀胱结石的形成，表明古糖酯对膀胱结石的形成具有明显的预防作用。4古糖酯对植入性膀胱结石的治疗作用选用健康雄性Wistar种大鼠按上述3中方法植入以锌为核心的大鼠膀胱结石一颗，然后上述3中方法观察古糖酯对植入性膀胱结石的治疗作用。试验结果表明古糖酯给膀胱植入以锌为核心的膀胱结石的大鼠，连续灌胃给药六周，50、100mg/Kg剂量组明显抑制膀胱结石的生长，表明古糖酯具有明显的溶石作用。(二)古糖酯的一般药理学试验结果1小鼠一次灌胃给予古糖酯按200、400、800、2000mg/Kg剂量，与对照组比较，小鼠行为活动无明显变化，表明古糖酯对小鼠神经系统无明显影响。2麻醉犬一次灌胃给予古糖酯按25、50、100mg/Kg剂量，连续观察4小时，各给药组与对照组比较，呼吸幅度、频率、平均动脉压及心电图无明显变化，表明古糖酯对麻醉犬的呼吸系统、心血管系统无明显影响。(三)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：管华诗，李桂玲，赵峡，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：