雷迪帕韦中间体的制备制造技术

本发明专利技术涉及雷迪帕韦中间体的制备，具体为1‑(7‑卤代‑9,9‑二氟‑9H‑芴‑2‑基)‑2‑卤代乙酮的制备，具有如下的合成通式：

Reddy pawe intermediates preparation

The present invention relates to Reddy pawe intermediates preparation, in particular to 1 (7 halogenated 9,9 9H fluorene two fluorine 2 base) 2 halogenated acetophenone were prepared with synthetic formula as follows:

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药化学领域，涉及雷迪帕韦中间体的制备方法。
技术介绍
雷迪帕韦(Ledipasvir)，前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂。雷迪帕韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型I丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪帕韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni。雷迪帕韦通过对NS5A蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制。雷迪帕韦是获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。雷迪帕韦具有皮摩尔级活性的NS5A抑制剂，它对HCV基因型1a和1b复制的EC50值分别为50pmol/L和9pmol/L，并且具有非常高的治疗指数(CC50/EC50＞100000)，此外它对HCV具有很好的选择性，它对其他RNA或DNA病毒的EC50值均大于10μmol/L。在临床试验中，慢性HCV患者单剂量口服100mg是安全和耐受的，其血浆消除半衰期为10～14h。对于HCV1a型，雷迪帕韦主要的耐药突变点为Tyr93His，但即使是发生耐药突变，药物的血浆浓度仍高于最低有效浓度。雷迪帕韦化学名为:N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧酰胺基)-3-甲基-1-氧代-丁-1基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚基-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚基-5-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯,分子结构复杂,拥有六个手性中心，处于桥杂环化合物的1,3,4位与螺杂环6位上相连接。其化合物结构式如下:雷迪帕韦的合成通常由四个片段A、B、C、D经过缩合反应、亲核取代反应、咪唑环化反应和偶联反应完成制备，片段A、B、C、D的化学结构式如下：文献资料CN104520293报道了片段A(1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮，CAS1378387-81-5)的合成方法。报道的方法以2-溴代芴作为起始物料，首先以单质碘作为碘源进行碘代，然后以LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)为碱和NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)反应进行亚甲基的二氟化，最后通过在异丙基氯化镁格氏试剂作用下和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺反应完成制备。该方法由于涉及两步低温反应、涉及使用格氏试剂、试剂2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺价格昂贵等原因导致成本很高，不利于规模化生产。该方法合成路线如下：因此开发一条适合工业化生产的片段A的合成方法对药物雷迪帕韦的产业化量产和成本至关重要。本专利技术人经过大量研究实验，研发出一条片段A的制备新方法。
技术实现思路
本专利技术反应通式如下：本专利技术的技术特征如下:起始原料2-卤代-7-(2-卤代-1,1-二烷氧基乙基)-9H-芴(式I)或2-(7-卤代-9H-芴-2-基)-2-(卤代甲基)-1,3-二氧杂环戊烷(式II)在碱作用下和NFSI反应，后处理后的粗品产物再用酸处理脱除羰基保护基，实现1-(7-卤代-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-卤代乙酮(式III)的制备。其中式I的R为甲基、乙基；X1为Cl、Br、I；X2为Cl、Br、I。其中式II的X1为Cl、Br、I；X2为Cl、Br、I。其中式III的X1为Cl、Br、I；X2为Cl、Br、I。反应所使用的碱包括LiHMDS(双(三甲基硅基)氨基锂)、NaHMDS(双(三甲基硅基)氨基钠)、KHMDS(双(三甲基硅基)氨基钾)、LDA(二异丙基胺基锂)等。反应所使用的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、醋酸以及这些酸不同比例的混合物。碱/NFSI反应步骤所使用的溶剂包括THF、2-Me-THF,二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙醚、庚烷、甲基叔丁基醚等。碱/NFSI反应步骤反应温度为0℃至-80℃。该方法避免了使用价格昂贵的格氏试剂、2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺等，使用的其它试剂价格便宜易得，方便操作，且将原本的两步深冷反应缩减为一步深冷，无论是原料成本还是制造成本都大大降低，是一条适合工业化生产的制备新方法。具体实施方式通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，但其是举例说明而不是限制本专利技术的范围。实施例1:2-溴-7-(2-氯-1,1-二甲氧基乙基)-9H-芴(式I,X1＝Cl,R＝Me,X2＝Br)的制备500mL反应瓶中，室温下加入1-(7-溴-9H-芴-2-基)-2-氯乙烷-1-酮(50g,155.5mmol)和对甲苯磺酸(5g,29mmol)。然后反应体系中加入甲醇(350mL)，搅拌下加入原甲酸三甲酯(50g,472mmol)。加入完毕后体系水浴加热至回流温度搅拌5小时。然后自然降温至室温，反应体系加入5％的碳酸氢钠溶液，调节体系pH值至中性，搅拌2小时，布氏漏斗过滤，固体使用少量水洗涤后再用甲醇洗涤，然后所得固体使用烘箱45度进行干燥，得式I化合物(X1＝Cl,R＝Me,X2＝Br)(52.0g,91％),直接用于下一步反应。实施例2：2-氯-7-(2-溴-1,1-二乙氧基乙基)-9H-芴(式I,X1＝Br,R＝Et,X2＝Cl)的制备1L三口反应瓶中，室温下加入1-(7-氯-9H-芴-2-基)·-2-溴乙烷-1-酮(100g,310.9mmol)和对甲苯磺酸(10.0g,58.1mmol)。然后反应体系中加入乙醇(600mL)，搅拌下加入原甲酸三乙酯(105g,708.9mmol)。加入完毕后体系水浴加热至回流温度搅拌8小时。然后自然降温至室温，反应体系加入5％的碳酸氢钠溶液，调节体系pH值至中性，搅拌2小时，布氏漏斗过滤，固体使用少量水洗涤后再用乙醇洗涤，然后所得固体使用烘箱45度进行干燥，得式I化合物(X1＝Br,R＝Et,X2＝Cl)(116g,94％),直接用于下一步反应。实施例3:2-(7-溴-9H-芴-2-基)-2-(溴甲基)-1,3-二氧杂环戊烷(式II，X1＝X2＝Br)的制备200mL反应瓶中加入1-(7-溴-9H-芴-2-基)-2-溴乙烷-1-酮(30g,82.0mmol)和对甲苯磺酸(2.5g,14.5mmol)，然后体系中加入甲苯(100mL)和乙二醇(12mL)。加料完毕后体系回流分水5小时至分水完毕。体系自然降温至室温，反应液加入5％的碳酸氢钠溶液，调节水相pH值至中性。分出有机相，水相使用二氯甲烷萃取3次(3×50mL)。合并有机相，减压浓缩后加入庚烷打浆处理，过滤，所得固体45度减压干燥后得式II化合物(X1＝X2＝Br)(31g,92.2％)，直接用于下一步反应。实施例4:1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮(式III，X1＝Cl,X2＝Br)的制备100mL反应瓶中，常温加入式I化合物(X1＝Cl,R＝Me,X2＝Br)(4.0g,10.9mmol)和NFSI(11g,34.9mmol),然后向体系中加入二氯甲烷(55mL)。加入完毕后，体系室温搅拌30分钟，然后氮气保护下干冰丙酮浴降温至-78度，向体系缓慢加入LiHMDS(1.0MinTHF,45mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备雷迪帕韦中间体的方法，具有如下通式：

【技术特征摘要】
1.一种制备雷迪帕韦中间体的方法，具有如下通式：2.权利要求1中，式I的R基团为甲基、乙基，X1为Cl、Br、I；X2为Cl、Br、I。3.权利要求1中，式II的X1为Cl、Br、I；X2为Cl、Br、I。4.权利要求1中，式III的X1为Cl、Br、I；X2为Cl、Br、I。5.权利要求1中，反应所使用的碱包括LiHMD...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹平，胡林，邱小龙，李小跃，张新刚，王平，游正伟，李冰健，时光好，曾祥军，王虎，季雷华，张义森，王军强，吴忠平，沈烨冰，陆信伟，邓贤明，朱天宇，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32