新颖的葡糖激酶活化剂制造技术

新颖的葡糖激酶活化剂。本发明专利技术提供了如说明书中所述的式I和II的化合物和其药学上可接受的盐和共晶体，这些具有葡糖激酶活化剂活性。本发明专利技术进一步提供了包含其的药物组合物，以及治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状是一种或多种葡糖激酶活化剂的适应症，包括1型和2型糖尿病、糖耐量减低、胰岛素抵抗和高血糖症。本发明专利技术还提供了制备式I和II化合物，包括其盐和共晶体，和包含其的药物组合物的方法。

Novel glucokinase activators

Novel glucokinase activators. The present invention provides compounds such as formula I and II as described in the specification, and pharmaceutically acceptable salts and eutectic thereof, which have glucokinase activating agent activity. The invention further provides a pharmaceutical composition comprising the same, and method of risk prevention and treatment of diseases or conditions or disease symptoms, delay the disease or symptoms onset or reduce disease or condition the development or progression of the disease, or disease is one or more glucokinase activators of the indications, including 1 type and type 2 diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance and hyperglycemia. The invention also provides methods of preparing I and II compounds, including salts and co crystals, and pharmaceutical compositions comprising the same.

【技术实现步骤摘要】
新颖的葡糖激酶活化剂本申请是申请日为2008年8月13日的专利技术名称为“新颖的葡糖激酶活化剂”的PCT/US2008/073026号专利技术专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200880111311.8。相关申请的交叉引用本申请要求于2007年8月13日提交的序号为60/955,522的美国临时申请的权益，上述美国临时申请的公开内容以其整体在此通过引用并入，所述整体包括所有图、表和化学结构，以及氨基酸或核酸序列。专利
本专利技术涉及新颖的葡糖激酶活化剂。专利技术概述本专利技术涉及式I和II的化合物和药物组合物，包括其药学上可接受的盐或共晶体、和前药，这些活化酶葡糖激酶。本专利技术进一步提供了包含其的药物组合物，以及治疗疾病或病状、预防疾病或病状、延缓疾病或病状的发作时间或降低疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状是一种或多种葡糖激酶活化剂的适应症，包括1型和2型糖尿病、糖耐量减低、胰岛素抵抗和高血糖症。还提供了制备或生产式I和II化合物及其药学上可接受的盐或共晶体、和前药的方法。专利技术详述定义本文使用的以下术语定义为具有以下含义：“酰基”是指-C(O)Rs，其中Rs是烷基、杂环烷基或芳基。“酰基烷基-”是指烷基-C(O)-alk-，其中“alk”是亚烷基。“酰基氨基-”是指RwC(O)-NRw-，其中Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。“酰氧基”是指酯基-O-C(O)Rt，其中Rt是H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或杂环烷基。“脂环的”是指结合脂肪族化合物和环状化合物的性质的环状基团或化合物，并且包括但不限于环烷基和桥接的环烷基化合物。所述环状化合物包括杂环。环己烯基乙基、环己烷基乙基和降冰片基(norbornyl)是合适的脂环基。这样的基团可以任选地被取代。“烷酰基”是指烷基-C(O)-。“烯基”是指具有2至12个原子并包含至少一个碳-碳双键的不饱和基团，并且包括含有直链、支链和环状基团的亚烯基(alkenylene)和亚炔基(alkynylene)。烯基可以任选地被取代。合适的烯基包括烯丙基。“1-烯基”是指其中双键在第一个和第二个碳原子之间的烯基。如果1-烯基与另一基团连接，则其在第一个碳处连接。“烷基氨基烷基-”是指基团烷基-NRu-alk-，其中每个“alk”是独立选择的亚烷基，并且Ru是H或低级烷基。“低级烷基氨基烷基”是指其中烷基和亚烷基分别为低级烷基和低级亚烷基的基团。“烷基氨基烷基羧基-”是指基团烷基-NRu-alk-C(O)-O-，其中“alk”是亚烷基，且Ru是H或低级烷基。“烷基氨基芳基-”是指基团烷基-NRv-芳基-，其中“芳基”是二价基团，并且Rv是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基。在“低级烷基氨基芳基-”中，烷基是低级烷基。“烷氧基-”或“烷基氧基-”是指基团烷基-O-。“烷氧基烷基-”或“烷基氧基烷基-”是指基团烷基-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷氧基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基。“烷氧基芳基-”是指烷氧基取代的芳基。在“低级烷氧基芳基-”中，烷基是低级烷基。“烷氧基羰基氧基-”是指烷基-O-C(O)-O-。“烷基”是指具有仅仅碳碳单键的直链或支链或环状的链烃基团。代表性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、环戊基、己基和环己基，其全部可以任选地被取代。烷基是C1-C12。“烷基芳基-”是指烷基取代的芳基。“低级烷基芳基-”是指这样的基团，其中烷基是低级烷基。“亚烷基”是指二价的直链、支链或环状的饱和脂族基。在一方面，亚烷基包含最多且包括10个原子。在另一方面，亚烷基链包含最多且包括6个原子。在进一步的方面，亚烷基包含最多且包括4个原子。亚烷基可以是直链的、支链的或环状的。“烷基硫基-”和“烷基硫基-”是指基团烷基-S-。“烷基硫基烷基-”是指基团烷基-S-alk-，其中“alk”是亚烷基。在“低级烷基硫基烷基-”中，每个烷基和亚烷基分别为低级烷基和亚烷基。“烷基硫基羰基氧基-”是指烷基-S-C(O)-O-。“炔基”是指具有2至12个原子且包含至少一个碳-碳三键的不饱和基团，并且包括直链、支链和环状基团。炔基可以任选地被取代。合适的炔基包括乙炔基。“1-炔基”是指其中三键在第一个和第二个碳原子之间的炔基。如果1-炔基与另一基团连接，例如，它是与环状膦酸酯连接的W取代基，则它在第一个碳处连接。“酰氨基”是指如在NRw2-C(O)-，RwC(O)-NRw-，NRw2-S(＝O)2-，RwS(＝O)2-NRw-中紧邻酰基或磺酰基的NRw2基团，其中每个Rw独立地包括-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。“氨基”是指-NRxRx，其中每个Rx独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基，除了H，全部任选地被取代；或者其中两个Rx共同形成环状的环体系。“氨基烷基”是指基团NRt2-alk-，其中“alk”是亚烷基并且Rt选自-H、烷基、芳基、芳烷基和杂环烷基。“氨基羧酰氨基烷基”是指基团NRy2-C(O)-N(Ry)-alk-，其中每个Ry独立地是烷基或H并且“alk”是亚烷基。“低级氨基羧酰氨基烷基-”是指这样的基团，其中“alk”是低级亚烷基。“动物”包括鸟类和哺乳动物，在一个实施方案中，哺乳动物包括任意性别的啮齿类动物、家畜、伙伴动物/宠物或人。“芳烷基”是指芳基取代的亚烷基。合适的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，并且可以任选地被取代。“芳烷基氧基烷基-”是指基团芳基-alk-O-alk-，其中“alk”是亚烷基。“低级芳烷基氧基烷基-”是指这样的基团，其中亚烷基是低级亚烷基。“芳酰基(aroyl)”是指基团芳基-C(O)-。“芳基”是指具有5-14个环原子和至少一个包含共轭π电子体系的环的芳族基团，并且包括碳环芳基、杂环芳基、双环芳基(例如，萘基)和二芳基(biaryl)基团(例如，联苯)，其全部可以任选地被取代。“芳基氨基”是指基团芳基-NH-。“芳烷基氨基”是指基团-N-alk-芳基，其中“alk”是亚烷基。“亚芳基”是指具有5-14个原子和至少一个包含共轭π电子体系的环的二价芳环体系，并且包括碳环亚芳基、杂环亚芳基和亚二芳基(biarylene)，其全部可以任选地被取代。“芳基氨基烷基-”是指基团芳基-N(Rw)-alk-，其中“alk”是亚烷基并且Rw是-H、烷基、芳基、芳烷基或杂环烷基。在“低级芳基氨基烷基-”中，亚烷基是低级亚烷基。“芳氧基”是指芳基-O-。“芳氧基烷基-”是指芳氧基取代的烷基。“芳氧基羰基”是指基团芳基-O-C(O)-O-。“芳氧基羰基氧基-”是指芳基-O-C(O)-O-。“动脉粥样硬化(atherosclerosis)”是指特征为在大动脉和中等大小动脉的内膜中不规则分布的脂质沉积的病状，其中这样的沉积引起纤维化和钙化。“二芳基(biaryl)”表示具有5-14个原子的芳基，包含多于一个芳族环，包括稠合环系统和被其它芳基取代的芳基。这样的基团可以任选地被取代。合适的二芳基包括萘基和联苯基。“结合”是指感兴趣的化合物与感兴趣的靶(例如，受体)的特定缔合。“C2-6-全氟烷基”是指2至6个碳的烷基，其中全部碳原子被氟穷尽性地取代。非限制性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(II)的化合物，

【技术特征摘要】
2007.08.13 US 60/9555221.通式(II)的化合物，其中：X选自由以下组成的组：芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、烷氧基、环烷氧基和芳烷氧基，和G2是CR4或N，或G2和X连接在一起而形成包含5-7个原子的环状基团，其中所述环状基团的0-2个原子是杂原子并且所述环状基团的其余原子是被烷基、芳基、环烷基或杂芳基取代的碳原子；R2是任选被取代的并且选自亚芳基，杂亚芳基，亚烷基，环亚烷基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，亚芳基-O-，杂亚芳基-O-，亚烷基-O-，环亚烷基-O-，芳基亚烷基-O-，烷基亚芳基-O-，亚芳基-S-，杂亚芳基-S-，亚烷基-S-，环亚烷基-S-，芳基亚烷基-S-，或烷基亚芳基-S-，其中R2通过C原子连接到R50；G1是CR4或N；R4是H，卤素或任选被取代的烷基；G3是CR4或N；R4是H，卤素或任选被取代的烷基；D选自杂芳基或芳基；R50是-P(O)(Y2R51)R1或-P(O)(YR51)Y1R51；R1选自氢，任选被取代的-C1-C6-烷基，-CF3，-CHF2，-CH2F，-CH2OH，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基，任选被取代的-(CR522)n环烷基，任选被取代的(CR522)n杂环烷基，-(CR522)kS(＝O)R53，-(CR522)kS(＝O)2R53；Y，Y1和Y2各自独立地选自-O-或-NR60-；其中，当Y2是-O-时或当Y和Y1都是-O-时，连接到-O-的R51独立地选自-H，烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的-CH2-杂环烷基，其中环状部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任选被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羟基，和-烷基-S-S-S-烷基羟基；或当Y2是-NR60-时或当Y和Y1都是-NR60-时，那么连接到-NR60-的R51独立地选自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-环亚烷基-COOR53；或当Y是-O-和Y1是NR60时，那么连接到-O-的R51独立地选自-H，烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂环烷基，任选被取代的CH2-杂环烷基，其中环状部分包含碳酸根或硫代碳酸根，任选被取代的-烷基芳基，-C(R52)2OC(O)NR522，-NR52-C(O)-R53，-C(R52)2-OC(O)R53，-C(R52)2-O-C(O)OR53，-C(R52)2OC(O)SR53，-烷基-S-C(O)R53，-烷基-S-S-烷基羟基，和-烷基-S-S-S-烷基羟基，和连接到-NR60-的R51独立地选自-H，-[C(R52)2]r-COOR53，-C(R54)2COOR53，-[C(R52)2]r-C(O)SR53，和-环亚烷基-COOR53，其中如果两个R51都是烷基时，至少一个是高级烷基；或当Y和Y1独立地选自-O-和-NR60-时，那么R51和R51一起形成包括-烷基-S-S-烷基-的环状基团，或R51和R51一起是基团其中，V，W，和W'独立地选自氢，任选被取代的烷基，任选被取代的芳烷基，杂环烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，任选被取代的1-烯基，和任选被取代的1-炔基，和Z是-CHR52OH，-CHR52OC(O)R53，-CHR52OC(S)R53，-CHR52OC(S)OR53，-CHR52OC(O)SR53，-CHR52OCO2R53，-OR52，-SR...

【专利技术属性】
技术研发人员：F田，Q党，GS普拉萨德，W李，BC布克塞尔，NB拉费勒，MD埃里安，
申请(专利权)人：症变治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US