本发明专利技术涉及高分子化学及药用辅料领域。具体涉及一类仿生型壳聚糖衍生物（Ⅰ），它们与药物能形成类脂质体，本发明专利技术还公开了其制备方法，还涉及其作为不同类型药物载体的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及高分子化学及药用辅料领域。具体涉及一类仿生型壳聚糖衍生物，尤其是能 形成类脂质体的壳聚糖衍生物及其制备方法，还涉及其作为不同类型药物载体的作用及其含 其的药物组合物。
技术介绍
脂质体在临床疾病治疗上获得了成功应用，它不仅是药物的载体，同时在延长药物体内 循环时间、改善药物靶向性、实现细胞膜融合、提高疗效、减少毒副作用等方面都发挥着重 要的作用。但是，由天然磷脂制备的脂质体在贮放中易呈现物理的或化学的不稳定性，产生 聚集、氧化、药物泄漏等现象，其主要原因是磷脂中的主要成分磷脂酰胆碱结构上的酯键和 不饱和酰基易发生水解反应或氧化反应。在解决脂质体不稳定性方案中，聚合膜脂质体(polymerized liposome)的应用是一种新的研 究动向。文献报道以结构中含有双键或二硫环的磷脂酰胆碱制成脂质体后，经r射线辐射，引 发不饱和磷脂发生聚合或进行开环聚合反应，获得了稳定的聚合膜脂质体(MJung,IOuden,A Montoya-Goni, DHW Hubert, P M Frederik， AM van Herk, AL German, Polymerization in polymerizable vesicle bilayer membranes. Langmuir. 2000， 16， 41854195. K Aakama， K Awai, Y Yano. In vitro and in vivo stability of polymerized mixed liposomes composed of 2，4-octadecadienoyl groups of phospholipids. Polym Adv Technol. 2001,11:280-287.)。但是这种方法易使包埋在脂质体中的药物在聚合时受到损害，聚合反应条 件比较苛刻。仿生型磷脂聚合物(phospholipid polymers)及磷脂类似物的聚合物(phospholipid analogous polymers)由于其在生物膜构建方面的应用，从上世纪70年代开始受到广泛的关注。迄今已合 成和研究了聚氨基酸磷脂、聚氨酯磷脂、聚有机硅氧垸磷脂、聚乙烯基类磷脂等几大类可形 成双分子层结构的磷脂聚合物材料(T.Nakaya, J丄.Yu .Phospholipid polymers. Prog. Polym. Sci. 1999,24:143-181.)。
技术实现思路
本专利技术公开了一类新的仿生型壳聚糖衍生物I，以壳聚糖为骨架，在其2-NH2接枝磷脂酰 胆碱类似物一2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(2-methacryloyl- oxyethyl phosphorylcholine，MPC)的衍生物，形成一种新型的磷脂聚合物，并利用其构建脂质体。其内部兼有亲水相和疏水相，可以满足不同类型药物的载药要求，并具有立体稳定脂质体的特点。 CH2OR,Rf H或CH2COOH粘均分子量2k-30万，R取代度为10-80%;脱乙酰度55-92%; n=2_12。 通式I壳聚糖衍生物的R取代度优选15-77%,脱乙酰度优选50-92%。 n优选2、 5、 8、 10或12。本专利技术的壳聚糖衍生物的合成路线为<formula>formula see original document page 4</formula>4本专利技术的壳聚糖衍生物为白色至黄色粉末，分子量2千至3万的壳聚糖衍生物易溶于水， 分子量3万以上的壳聚糖衍生物溶于0.1%冰醋酸溶液。溶液中均可以形成脂质体，其粒径在 200-400nm之间。本专利技术用可生物降解的天然来源的壳聚糖作为原料，进行化学结构修饰，使其形成同时 具有亲水区段和输水区段的磷脂聚合物，在水中自发形成脂质体。适合用于药物、与药物组 配或作为药物载体，尤其是可以用作静脉注射药物的优良载体。例如对于多西紫杉醇，其在 脂质体中最大浓度为l. 8mg/ml，是其水中溶解度的250倍。本专利技术还公开了一种药物组合物，其含有药物和本专利技术的壳聚糖衍生物。所述的药物可 以是水溶性的，也可以是难溶性的。难溶性药物可以是喜树碱类(如喜树碱、10-羟基喜树 碱、9-硝基喜树碱、SN-38等)、紫杉醇、多西紫杉醇、环孢素A、足叶乙苷、替尼泊苷、依托 泊苷、长春酰胺、尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、甲氨喋 呤、冬凌草素、藤黄酸、三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、灯盏花素、银杏内酯、水飞蓟素、靛 玉红。水溶性药物可以是盐酸二甲双胍、盐酸阿霉素、硫酸长春新碱、盐酸小檗碱、盐酸柔 红霉素，盐酸拓扑替康等。另外还可和生物药物如核酸与蛋白药物(如胰岛素等)形成脂质 体制剂。本专利技术的壳聚糖衍生物通过在水中自发形成脂质体对上述难溶性药物均有很好的增 溶作用。另外，利用专利技术的壳聚糖衍生物，水溶性药物也可以很容易地制备成脂质体。上述 药物与本专利技术壳聚糖衍生物的重量比为l: l-10时，增溶效果比较好，也适合制备成各种药物 制剂。具体实施例方式羧甲基壳聚糖脱乙酰度55%，羧化度90%，粘均分子量70KD;壳聚糖脱乙酰度88%，粘 均分子量3KD;试剂均为化学纯和分析纯，透析袋的截留分子量为IOOOO (MWCOIOOOO)。实施例l1. 2-氯-l，3，2-二氧磷杂环戊烷的制备(CDP)三颈瓶中加入无水三氯化磷220ml和500ml二氯甲垸，搅拌，同时缓慢滴加乙二醇。滴 加完毕，水浴加热旋转蒸发蒸去二氯甲烷，残余液体用水泵减压蒸馏，得到2-氯-l,3,2-二氧 磷杂环戊垸。产物为无色透明液体，沸点89。C (96Kpa)，产率74.5%。2. 2-氯-2-氧代-l,3,2-二氧磷杂环戊垸的合成(COP)三颈瓶中加入350ml无水苯，235.6g2-氯-l,3,2-二氧磷杂环戊烷，通入干燥的氧气，反应 24h。反应液旋转蒸发蒸去苯，减压蒸馏得2-氯-2-氧代-l，3，2-二氧磷杂环戊烷。产物为无色透明液体，沸点92'C (30Pa)，产率62.3%。3. 甲基丙烯酸羟乙酯的制备三颈瓶中加入73.6g乙二醇和650ml重蒸的四氢呋喃，加热至50。C使乙二醇和四氢呋喃 混合均匀，再冷至10°C，快速向反应液中加入24.6g三乙胺，搅拌，用恒压滴液漏斗将114.95g 丙烯酰氯缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后，10-15。C反应0.5h，搅拌，室温过夜。反应液抽 滤，滤液减压浓縮，向固体残余物中加入500ml乙醇，室温搅拌0.5h后，过滤，滤液冷至0'C， 析晶，抽滤的反应物粗品。反应物粗品用乙醇精制，得无色液体(甲基丙烯酸羟乙酯)123.2g, 产率为57.2%。4. 甲基丙烯酸氧基乙基磷酰胆碱的合成三颈瓶中加入43.5g甲基丙烯酸羟乙酯、38.2g三乙胺及650ml乙腈，冰盐浴降温至-l(TC， 缓慢滴加48g2-氯-2-氧代-l，3，2-二氧磷杂环戊烷的100ml乙腈溶液，滴加完后升温至O'C继续 搅拌lh，滤去固体，滤液减压蒸去乙腈，得到淡黄色粘稠液体，转移至耐压瓶中，加入含30g 三甲胺的乙腈300ml，密闭5(TC下反应16h，反应完减压蒸去溶剂，得到淡黄色粘稠液体75.37g, 产率为84%。5. 甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
下列结构式Ⅰ的壳聚糖衍生物： ＊＊＊ Ⅰ Ｒ＝－＊－＊－＊－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－＊－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｎ↑［＋］（ＣＨ↓［３］）↓［３］ 其中Ｒ↓［１］＝Ｈ或ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ 粘均分子量２ｋ－３０万，Ｒ取代度为１０－８０％；脱乙酰度５５－９２％；ｎ＝２－１２。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张灿，平其能，吴晓莉，杨韬，闵涛，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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