胰高血糖素样肽类似物、其组合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供了一种胰高血糖素样肽类似物及其组合物，它们用来上调哺乳动物体内的胰岛素表达，从而用于治疗糖尿病。这些肽衍生物可以用于长期治疗糖尿病和其它与促胰岛素肽相关疾病，以及与胰高血糖素水平相关的胃肠道功能活动性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胰高血糖素样肽类似物及其组合物，它们用来上调哺乳动物体内的胰岛素表达，从而用于治疗糖尿病。具体地说，这些肽衍生物可以用于长期治疗糖尿病和其它与促胰岛素肽相关疾病，以及与胰高血糖素水平相关的胃肠道功能活动性疾病。
技术介绍
胰岛的内分泌被一套复杂的机制掌控着，这套机制不仅由葡萄糖、氨基酸和儿茶酚胺这样的代谢物影响着，但也受局部旁分泌的影响。主要的胰岛激素、胰高血糖素、胰岛素以及生长激素抑制素与特定的胰腺细胞相结合(分别为A细胞，B细胞和D细胞)来调节分泌反应。虽然胰岛素的分泌主要由血中胰岛素水平所决定，但是人生长激素会释放抑制素以抑制葡萄糖调节性胰岛素的分泌。除了胰岛素分泌的内岛旁分泌调节以外，有事实证明肠内促胰岛素因子的存在。内分泌的概念起源于对以下现象的观察和同样数量的从静脉内注射的能量(葡萄糖)相比，由食物摄取或肠葡萄糖吸收所得的能量能激起更大的刺激来促进胰岛素的释放(Elrick，H.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，24，1076-1082，1964；McIntyre，N.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，25，1317-1324，1965)。因此，这假设当能量通过胃肠道摄取而非通过胃肠外途径摄取的时候，口头营养物质的摄取所激发的肠源性信号代表了促使胰岛素释放增加的有效的胰岛素促分泌素(Dupre，J.等人，Diabetes，15，555-559，1966)。虽然一些神经递质和肠激素也有类似内分泌的活性，但从免疫、拮抗剂以及剔除(knockout)研究中所得到的大量证据表明，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽(GLP)-1才代表了对大多数营养物质刺激所引起的胰岛素分泌起主导作用的肽。2型糖尿病病人进餐所刺激的胰岛素分泌释放表现出明显的数量上的缩减这一观察结果，引起了人们对以下研究的兴趣不完全的内分泌或者内分泌抗性是否与糖尿病患者β-细胞功能紊乱的病理生理学有关。1987年，人类首次发现了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，认为它是一种内分泌激素，是一种在食物摄取后由肠道分泌的肽。GLP-1是由160个氨基酸的前体蛋白(即前胰高血糖素原)经蛋白水解过程之后由肠L细胞分泌的。前胰高血糖素原(preproglucagon)经切割后首先生成一种由37个氨基酸组成的肽GLP-1，即GLP-1(1-37)OH，该肽的活性很弱。随后在7位上的切割生成有生物活性的GLP-1(7-37)OH。当在L-细胞中将在末端甘氨酸残基被去除后，大约80％合成的GLP-1(7-37)OH在末端C位上被酰胺化。游离酸GLP-1(7-37)OH和酰胺化合物GLP-1(7-37)NH2的生物学影响和代谢更新是无法区分的。众所周知，GLP-1刺激胰岛素分泌引起细胞中葡萄糖浓度上升，从而降低血糖水平(Mojsov，S.等人，J.Clin.Invest.，79，616-619，1987；Kreymann，B.等人，Lancet ii，1300-1304，1987；Orskov，C.等人，Endocrinology，123，2009-2013，1988)。急性脑室内注射GLP-1或GLP-1受体收缩会产生短暂的食物摄入减少(Turton M.D.等人，Nature，379，60-72，1996)，然而一些研究表明，更多的长期脑室内注射或胃肠外GLP-1受体促效剂的给药和体重减轻有关(Meeran，K.等人，Endocrinology，140，244-250，1999；Davies，H.R.Jr.，Obes.Res.，6，147-156，1998；Szayna，M.等人，Endocrinology，141，1936-1941，2000；Larsen，P.J.等人，Diabetes，50，2530-2539，2001)。大量具有促胰岛素作用的GLP-1类似物在本领域中是已知的。例如，这些类似物包括GLP-1(7-36)，Gln9-GLP-1(7-37)，D-Gln9-GLP-1(7-37)，乙酰基-Lys9-GLP-1(7-37)，Thr16-Lys18-GLP-1(7-37)和Lys18-GLP-1(7-37)；GLP-1的衍生物包括酸加成盐，羧酸盐，低级烷基酯以及酰胺化合物(WO91/11457；EP0733,644；US专利5,512,549)。在临床前的试验中所描绘的大多数GLP-1作用在人体研究中也被证实了。在快速的葡萄糖摄入及食物摄取状态下，在正常人体内注入GLP-1(7-36)NH2会刺激胰岛素分泌，明显降低血糖(Orskov，C.等人，Diabetes，42，658-661，1993；Qualmann，C.等人，Acta.Diabetol.，32，13-16，1995)。对于用对磺脲类药物治疗失败的糖尿病患者而言，选用基于GLP-1的肽来治疗肯定会有良好的疗效(Nauck，M.A.等人，Diabetes Care，21，1925-1931，1998)。GLP-1只在高血糖症的情况下刺激胰岛素分泌。GLP-1的这个特性使之和胰岛素相比起来更具安全性，而且已观察到分泌的胰岛素的数量和高血糖症的程度是成正比的。另外，GLP-1的治疗将导致胰腺释放胰岛素及在肝脏中胰岛素首次通过时起作用。和皮下胰岛素注射相比，这可导致外周胰岛素的低循环水平。GLP-1使胃肠道的清空变慢，这更有利于让营养物质在较长的时期内被吸收，以此降低餐后的葡萄糖高峰。一些报道提示，GLP-1可以提高外周组织(比如肌肉、肝脏和脂肪)中胰岛素的敏感性。最后，GLP-1还表现出潜在的食欲调节的功能。如果应用于1型糖尿病患者身上，GLP-1及其类似物在治疗方面的潜能会更加突出。大量研究证明了天然GLP-1在治疗胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中的有效性。与非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)患者类似，GLP-1通过它的稳定胰高血糖素的(glucagonostatic)特性，能有效的缓解饥饿性高血糖症。另外的研究表明，很可能通过延长胃的清空，GLP-1还减少了IDDM患者的餐后血糖偏移。这些观察暗示，GLP-1可用于治疗IDDM和NIDDM。然而，天然GLP-1分子的生物半衰期受二肽酶IV(DPP IV)活性的影响，是相当短暂的。例如，GLP-1(7-37)OH的生物学半衰期仅仅3-5分钟(美国专利5118666)。只有通过持续的灌输才能持续降低血中葡萄糖浓度，就像研究中所证明的那样，24小时的静脉内输注才能控制GLP-1的浓度(Larsen，J.等人，Diabetes Care，24，1416-1421，2001)。酶DPP IV是一种在倒数第二个NH2-末端的脯氨酸(Xaa-Pro-)或丙胺酸(Xaa-Ala-)之后的位置优先水解肽的丝氨酸蛋白酶(Mentlein，R.，Regul.Pept.，85，9-25，1999)，这种酶已经表现出能够在体外迅速使GLP-1产生代谢变化。因此，对DPP IV有抗性的长效的基于GLP-1的肽在治疗糖尿病患者方面具有巨大的治疗潜能。
技术实现思路
本专利技术提供了GLP-1类似物，与天然GLP-1相比，它能发挥更持久的作用，并且对酶DPP IV的水解作用具有完全本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：Ｒ↑［１］－Ｘ－Ｒ↑［２］式Ⅰ其中，Ｒ↑［１］选自：Ｌ－组氨酸、Ｄ－组氨酸、脱氨基组氨酸、２－氨基组氨酸、β－羟基组氨酸、同型组氨酸、α－氟甲基组氨酸和α－甲基组氨酸； Ｘ是选自下组连接单元：＊＊＊Ｒ↑［２］是选自下组的肽部分或片段：－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇ ｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｒ↑［４］－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ －Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｒ↑［４］－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａ ｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｒ↑［４］－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ －Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－＊－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｒ４－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌ ａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－＊－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｒ４－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ －Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｚ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｒ↑［４］－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａ ｌａ－Ｌｙｓ－Ｚ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ｒ↑［４］；Ｙ和Ｚ独立地选自...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓东，谢国建，郇正伟，查理斯大卫，王印祥，陈杭，
申请(专利权)人：浙江贝达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]