本申请提供了用于调节和／或耗尽ＣＤ２００阳性细胞的方法和组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及OX-2/CD200 (本文中称作CD200 )拮抗剂和在患有癌症 或自身免疫病的受试者中耗尽或消除过表达CD200的细胞的方法。治疗癌 症的疗法提供了两种机理的组合。更特别地，本公开涉及使用疗法治疗癌 症，所述疗法(1)干扰CD200和它的受体之间的相互作用以阻断免疫抑 制，从而促进癌细胞的消灭；和/或(2) (a)通过抗体依赖性细胞毒性或 补体介导的细胞毒性或通过(b)使用包括CD200革S定部分的融合分子耙 定细胞直接杀死癌细胞。本^Hf还涉及通过疗法治疗自身免疫疾病的方法， 所述疗法增加CD200阳性免疫细胞的抗体依赖性细胞毒性和/或补体介导 的细胞毒性。背景多种机理在身体对疾病状态(包括癌症)的应答中起作用。例如，CD4+ T辅助细胞通过为效应细胞提供刺激因子而在针对多种恶性肿瘤的有效免 疫应答中起关键作用。认为细胞毒性T细胞是消灭癌细胞最有效的细胞， 并且T辅助细胞通过分泌Thl细胞因子如IL-2和IFN，而引发细胞毒性T 细胞。在多种恶性肿瘤中，已经表明T辅助细胞与在健康个体中发现的细 胞相比具有改变的表型。 一种突出的改变的特征是降低的Thl细胞因子产生和偏向于产生Th2细胞因子(见例如，Kiani，等人，Haematologica 88:754-761 (2003); Maggio，等人，Ann Oncol 13 Suppl 1:52-56 (2002); Ito， 等人，Cancer 85:2359-2367 (1999); Podhorecka，等人，Leuk Res 26:657-660(2002) ; Tatsumi，等人，J Exp Med 196:619-628 (2002); Agarwal，等人， Immunol Invest 32:17-30 (2003); Smyth，等人，Ann Surg Oncol 10:455-462(2003) ; Contasta，等人，Cancer Biother Radiopharm 18:549-557 (2003); Lauerova，等人，Neoplasma 49:159-166(2002).)。已经表明使细胞因子偏向 于Thl镨可以增强T细胞的抗肿瘤效果(见Winter,等人，Immunology 108:409-419 (2003); Inagawa，等人，Anticancer Res 18:3957-3964 (1998).)。肿瘤细胞能够驱动T辅助细胞的细胞因子表达从Thl偏向Th2的潜 在机理包括分泌细胞因子如IL-10和TGF-p以及表达与免疫系统的细胞相 互作用的表面分子。CD200已经与免疫抑制有关，CD200是在树突细胞的 表面上表达的一种分子，其与免疫球蛋白基因家族的分子有高度同源性 (Gorczynski等人，Transplantation 65:1106-1114 (1998))。已经表明例如表 达CD200的细胞可以抑制Thl细胞因子生产的刺激。尽管免疫细胞可以帮助攻击和消除癌细胞，但是在一些情况中，如在 自身免疫疾病、变态反应和组织或器官移植物排斥中，免疫系统可以引起 疾病。为了抑制此类情况中有害的免疫反应，可以对患者施用免疫抑制剂， 如皮质类固醇和细胞因子拮抗剂。然而，这些一般的免疫抑制可以引起不 希望的副作用，包括细胞毒性和对感染的抗性降低。从而，需要备选的， 可能更特异的治疗自身免疫的方法。已经证明一些免疫调节疗法，包括抗体疗法在某些癌症和自身免疫病 的治疗中是成功的。然而，临床上需要额外的抗体疗法来治疗癌症与自身 免疫病两者。此外，相关的还需要人源化或其他嵌合的人/小鼠单克隆抗体。 在公知的研究中，被施用鼠抗-TNF(肿瘤坏死因子)单克隆抗体的患者对所 施用的抗体产生了抗鼠抗体反应(Exley A. R.，等人，Lancet 335: 1275-1277 (1990))。该类型的对治疗方案的免疫反应(通常称作人抗小鼠抗体 (HAMA )应答(Mirick等人Q J Nucl Med Mol Imaging 2004; 48: 251-7)，降低了治疗的有效性并且甚至使得治疗完全无效。已经表明人源化或嵌合的人/小鼠单克隆抗体显著降低HAMA应答并且增加抗体治疗的治疗有效 性。见例如，LoBuglio等人，P.N.A.S. 86:4220-4224 (June 1989)。此外，其中特定功能性被增强或减弱的抗体可以在临床中具有有用的应用。概述本公开涉及用于调节CD200功能的物质和方法。调节CD200功能的 物质包括调节CD200和/或它的受体(CD200R)的活性和/或表达的物质。 在一些实施方案中，所述物质抑制CD200的功能或活性。从而，在一些方 面，所述物质作为CD200的拮抗剂。 一些拮抗剂可以结合到CD200并抑 制或破坏CD200与它的受体的相互作用。其他拮抗剂可以结合到CD200 但是不阻断CD200:CD200R相互作用。从而，CD200拮抗剂包括能够通 过可以包括或不包括阻断CD200:CD200R相互作用的机理调节CD200效 应的任何物质。CD200拮抗剂包括但不限于多肽、小分子、有机金属化合 物、寡核苷酸构建体、RNAi构建体、适配体、spiegel mers、 反义核酸、 锁定核酸(LNA)抑制剂、肽核酸(PNA)抑制剂、免疫调节剂、抗体、 抗原结合片段、前体药物和/或肽模拟化合物。在一些实施方案中，所述拮抗剂是抗CD200抗体。如本文涉及的抗体 包括抗原结合片段、Fab、 Fv、 scFv、 Fab，和F(ab')2、单克隆和多克隆抗 体、工程化的抗体(包括嵌合抗体、单链抗体、CDR嫁接的抗体、人源化 抗体、完全人抗体，和人工选择的抗体)，和合成或半合成的抗体。在一些方面，本公开涉及嵌合的、人源化的、人的和去免疫的抗CD200 抗体和其抗原结合片段。在一些实施方案中，本公开的抗体包含重链，该 重链包含与选自SEQIDNOS:7、 9、 11和20的氨基酸序列或其片段有至 少卯％同一性的氨基酸序列。包括包含与SEQ ID NOS: 7、 9、 11和20 中提供的氨基酸序列或其片段(包括但不限于对应于没有前导序列的序列 的片段)约90%、 91%、 92%、 93%、 94%、 95%、 96%、 97%、 98%、 99%或100%同一或相似的氨基酸序列的抗体。所述抗体可以额外包含轻链，该轻链包含与选自SEQIDNOS:24、 26、 28和32的氨基酸序列或其 片段至少约90%同一或相似的氨基#列。同样地，前述氨基酸序列可以 与SEQIDNOS: 24、 26、 28和32中提供的氨基,列，包括其片段(包 括但不限于对应于没有前导序列的序列的片段)约卯％、 91%、 92%、 93%、 94%、 95%、 96%、 97%、 98%、 99%或100%同一或相似。在一个实施方案中，本公开涉及包含重链和轻链的抗CD200抗体，重 链包含与SEQ ID NO: 7的氨基酸序列至少约卯％同一的氨基酸序列，轻 链包含与SEQ ID NO: 24至少约卯％同一的氨基酸序列。也包括抗CD200 抗体，其包含与SEQ ID NOS: 7和24中本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含改变的恒定区的抗ＣＤ２００抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段相对于非变异抗ＣＤ２００抗体显示出减弱的效应子功能。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：KS鲍迪什，A克雷茨罗梅尔，MS法斯，JP斯普林霍恩，邬大洋，
申请(专利权)人：阿莱克申药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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