选择性VPAC2受体肽激动剂制造技术

本发明专利技术包括选择性激活ＶＰＡＣ２受体的肽，以及其在治疗糖尿病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】选择性VPAC2受体肽激动剂本专利技术涉及选择性VPAC2受体肽激动剂。 特别地，本专利技术涉及环状选择性VPAC2受体肽激动剂。 II型糖尿病，或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)是最常见的糖尿病 形式，影响90%的糖尿病患者。NIDDM患者具有受损的P细胞功能，导 致胰岛素产生不足和/或降低的胰岛素敏感性。如果不控制NIDDM，过量 的葡萄糖将累积在血液中，导致高血糖症。随着时间的推移，可能引发更 严重的并发症，包括肾功能障碍、心血管问题、视力丧失、下肢溃疡、神 经病和局部缺血。NIDDM的治疗包括改善々大食、锻炼、控制体重以及寸吏 用多种口服药物。NIDDM个体最初可以通过月良用这些口月良药物而控制其 血糖水平。然而，这些药物不能减緩在NIDDM患者中发生的P细胞功能 的累进性损失，因此这些药物不足以控制疾病较后阶段的血糖水平。而且， 使用目前可获得的药物的治疗使得NIDDM患者面临潜在的副作用，例如 低血糖、胃肠问题、液体潴留、水肿和/或体重增加。垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)和血管活性肠肽(VIP)属于与促胰 液素和胰高血糖素相同的肽家族。PACAP和VIP通过三个G蛋白偶联的 受体起作用，该受体通过cAMP介导的和其它C介导的信号转导通路发 挥它们的功能。这些受体已知为PACAP-优选的I型(PAC1)受体(Isobe 等人，Regul.Pept.， 110:213-217(2003); Ogi等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 196:1511-1521 (1993))和两个VIP共有(VIP-shared )的II型 受体(VPAC1和VPAC2) (Sherwood等人，Endocr. Rev.， 21:619-670 (2000); Hammar等人，Pharmacol Rev， 50:265-270 (1998); Couvineau 等人，J.Biol. Chem.， 278:24759-24766(2003); Sreedharan等人，Biochem. Biophys.Res.Commun.， 193:546-553(1993); Lutz等人，FEBSLett.， 458:197-203 (1999); Adamou等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.， 209: 385-392 (1995))。 一系列PACAP类似物公开在US 6,242,563和 WO 2000/05260中。对于所有三种受体，PACAP具有同等的活性，而VIP选择性激活两 种VPAC受体(Tsutsumi等人，Diabetes, 51:1453-1460(2002))。已经证明 当由静脉内给予时，VIP (Eriksson等人，Peptides, 10: 481-484 (1989))和 PACAP (Filipsson等人，JCEM, 82:3093-3098 (1997))都不仅刺激人类的 胰岛素分泌，而且增加胰高血糖素分泌和肝葡萄糖的排出量。结果，PACAP 或VIP刺激一般不导致糖血的净改善。通过PACAP或VIP的多个受体的 激活也具有对神经、内分泌、心血管、生殖、肌肉和免疫系统的广泛的生 理效应(Gozes等人，Curr.Med.Chem., 6:1019-1034(1999))。另夕卜，大鼠 中VIP诱导的水泻看起来仅仅是通过VPAC受体之一VPACl介导的(Ito 等人，Peptides, 22:1139-1151 (2001); Tsutsumi等人，Diabetes, 51:1453-1460 (2002))。另夕卜，VPACl和PACl受体在ot细胞和肝细胞上表 达，并且因此最有可能参与对肝葡萄糖排出量的作用。从希拉毒蜥(Gila Monster, Heloderma Suspectum )的唾液分泌物中 发现毒蜥外泌肽4(Eng等人，J.Biol.Chem.， 267(11):7402-7405 (1992))。 其是39个氨基酸的肽，并且具有葡萄糖依赖的促胰岛素分泌活性。特定的 加入聚乙二醇的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激动剂肽公开在WO 2000/66629中。从研究线性VIP类似物的结构和蛋白水解剪切获得的信息已经用于合 成和开发环状VIP类似物(Bolin等人，Biopolymers (Peptide Science), 37:57-66 (1995)和Bolin等人，Drug Design and Discovery, 13:107-114 (1996))。 US 5 677 419和EP 0 536 741 (Hoffmann-La Roche Inc.)公开了 一系列环状VIP类似物，其用于治疗哮喘。从四个保护的肽片段合成环状(Hoffmann-La Roche Inc.)中。 一个特定的称为RO 15-1392的环状VIP类 似物已经被证明是选择性VPAC2受体激动剂(Bolin等人，J. Pharmacol.Exp. Ther.,281(2):629-633 (1997))。另夕卜，环状VIP类似物用作开发VPAC2 受体肽拮抗剂的起始物(Moreno等人，Peptides, 21:1543-1549(2000))。最近的研究表明选择性针对VPAC2受体的肽能够刺激胰岛素从胰腺 分泌而没有胃肠(GI)副作用，并且也不增加胰高血糖素释放和肝葡萄糖排 出量(Tsutsumi等人，Diabetes, 51:1453-1460(2002))。选择性针对VPAC2 受体的肽最初通过修饰VIP和/或PACAP而被鉴定(参见，例如，Xia等人， J Pharmacol Exp Ther.， 281:629-633 (1997); Tsuts腿i等人,Diabetes, 51:1453-1460(2002); WO 01/23420; WO 2004/006839)。然而，目前报道的许多VPAC2受体肽激动剂具有比所期望的小的效 能、选择性和稳定性特性，这将阻碍其临床应用。另外，由于这些肽中的 许多存在制剂中多肽所相关的稳定性问题，以及这些多肽在体内短的半衰 期问题，使得其不适合用于商业目的。因此，存在寻求新疗法的需求，该 疗法可以克服与目前用于NIDDM的药物相关的问题。本专利技术致力于提供选择性针对VPAC2受体的改善的化合物，其诱导 胰岛素仅仅在高血糖水平的情况下从胰腺分泌。本专利技术的化合物是肽，其 ^皮认为也改善了 P细胞的功能。这些肽可以具有诱导胰岛素分泌而没有GI 副作用或者没有相应的肝葡萄糖排出量增加的生理效应，并且相比较于已 知的VPAC2受体肽激动剂， 一般地也具有提高的肽的选择性、效能和/或 体内稳定性。本专利技术特别地致力于提供相比较于线性VPAC2受体肽激动剂，具有 增加的选择性、效能和/或稳定性的环状VPAC2受体肽激动剂。根据本专利技术的第 一个方面，提供了包含下述氨基酸序列的环状VPAC2 受体肽激动剂<table>table see original document page 5</column></row><table>根据本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
包括下述氨基酸序列的环状ＶＰＡＣ２肽受体激动剂：　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：张连山，J阿尔西纳费尔南德斯，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]