神经激肽Ａ的拮抗剂的制备方法技术

本申请叙述了神经激肽Ａ的拮抗剂，它是天然存在的神经激肽Ａ的衍生物，其中在羧基末端连接两个氨基酸的酰胺键被改变。应用一般的竞争结合和生物化学试验以及一般的生理学试验，确证了本发明专利技术化合物的拮抗作用。本文还叙述了上述衍生物在与神经激肽Ａ有关的许多方面的应用。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是美国申请号315202(申请日期1989年2月24日)的部分继续申请，而申请号315202是现已放弃的申请号208，926(申请日期1988年6月20日)的继续。本专利技术是关于神经激肽A拮抗剂的新的肽衍生物。 P物质和有关的速激肽、神经激肽A以及神经激肽B是一组天然存在的肽类，它们广泛分布于身体组织内并具有各种生物作用。虽然P物质和神经激肽B的激动剂和拮抗剂是已知地，神经激肽A的激动剂也是已知的，但是神经激肽A的拮抗剂还没有报道。申请人现已发现一类神经激肽A的拮抗剂。该类化合物不仅从生物化学观点来看是有意义的，而且该类化合物还具有有价值的药理学和医学用途。 下述结构1的肽衍生物或其药学上适用的盐是神经激肽A的拮抗剂。该类新的肽衍生物是神经激肽A的拮抗剂，因此它们是有用的止喘剂、抗炎剂和抗关节炎剂。 X-A1-A2-A3-A4-A5-A6-Y 1 其中X为氢、1-6个碳原子的烷基、2-10个碳原子的酰基; A1为一个键或为由1～4个氨基酸组成的基团; A2为一个键或为Asp或Glu; A3为任何氨基酸; A4为phe或N-Me-phe; A5为Ile、Val、Leu、phe、Ala、Tyr、Nle、Met或N-Me-Val; Ab为Gly或Sar;以及 Y为下式基团 其中B为下式中的一个基团， -CH2-S-， -CH2-O-， -CH＝CH-， 这里R为氢原子或1-4个碳原子的烷基，或者为苯基亚烷基，其中亚烷基部分可以是直链的或带支链的，并有1-6个碳原子，其中苯基部分可以是未被取代的或者是用C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或卤素单取代的; R1和R2各自独立地选自异丙基、异丁基、仲丁基、正丁基和2-(甲硫基)乙基。 本申请中常用的表示氨基酸和氨基以及羧基末端基团的缩写如下 Gly(或G)-甘氨酸 Ala(或A)-丙氨酸 Val(或V)-缬氨酸 Leu(或L)-亮氨酸 Ile(或I)-异亮氨酸 Fum-富马酰 Orn-鸟氨酸 Pro(或P)-脯氨酸 Phe(或F)苯丙氨酸 Trp(W)色氨酸 Met(或M)甲硫氨酸 Ser(或S)丝氨酸 Thr(或T)苏氨酸 Cys(或C)半光氨酸 Tyr(或Y)酪氨酸 Asn(或N)天冬酰胺 Gln(或Q)谷氨酰胺 Asp(或D)天冬氨酸 Glu(或E)谷氨酸 Lys(或K)赖氨酸 Arg(或R)精氨酸 His(或H)组氨酸 Nle-正亮氨酸 Hyp-羟基脯氨酸 Glt-戊二酰基 Mal-马来酰基 Npa-β-(2-萘基)丙氨酸 3，4-dehyropro-3，4-脱氢脯氨酸 Pgl-苯基甘氨酸 NMepgl-N-甲基-苯基甘氨酸 Sar-肌氨酸(N-甲基甘氨酸) Psubphe-对位取代的苯丙氨酸 Subphe-邻位、间位或对位、单或二取代的苯丙氨酸 DAla(或a)-D-丙氨酸 AC-乙酰基 Suc-琥珀酰基 Pclphe-对-氯-苯丙氨酸 PNO2phe-对-硝基-苯丙氨酸 NMeVal-N-甲基-缬氨酸 烷基和烷氧基中的烷基部分包括直链、带支链或环状的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基异戊基、仲戊基、环戊基、己基、异己基、环己基和环戊基甲基本专利技术中苯基亚烷基的亚烷基部分可以含有1-4个碳原子，并且可以是直链的或带支链的，例如可以是亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丁基、异亚丙基和仲-亚丁基。本专利技术中苯基亚烷基的苯基部分可以是未被取代的，或者也可以是在邻位、间位或最好是在对位单取代的。未被取代的苯基或对-羟基苯基是较好的。2-10个碳原子的酰基包括各基团有1～2个羰基部分的直链、带支链、环状、饱和与不饱和的酰基，例如乙酰基苯甲酰基、琥珀酰基、马来酰基和戊二酰基、卤素包括氟、氯、溴或碘。本专利技术中的X基团，其中氢、烷基或酰基部分被连接到氨基末端氨基酸的α氨基上。其中氨基末端氨基酸的氨基用两个烷基或酰基取代的上述肽也被认为是在本专利技术的肽的范围内。 很显然，本专利技术的肽衍生物包括其中天然存在的神经激肽A的两个碳末端氨基酸的正常肽酰胺键变化了的肽类，并且这两个变化了的氨基酸在这里化学上以基团Y表示。应用肽化学家规范命名法则，基团Y包括两个Leu残基(即其中R1和R2各自为仲丁基)，它们的酰胺键通过还原羰基而转变为亚甲基，基团Y可以表示为Leuφ〔CH2NH〕Leu。该符号表明，倒数第二个Leu的酰胺羰基还原为亚甲基。用于叙述本专利技术的肽衍生物的其他术语符号有φ〔CH2S〕、φ〔CH2O〕、φ〔CH＝CH〕、φ〔C(O)CH2〕、φ〔CH(OH)CH2〕和φ〔φ〔NHC(O)〕。 关于A1定义中所用的术语“一个键”，是指基团X直接结合到基团A2上，或者如果A2也是一个键的话，那么X直接结合到基团A3上。同样，关于A2定义中所用的术语“一个键”，是指A1直接结合到基团A3上，或者如果A1也是一个键的话，那么X直接结合到基团A3上。 这里所用的术语“任一氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成制备天然存在的肽的类似物时在肽化学领域中常用的其他“非蛋白”α-氨基酸。天然存在的氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷胺酸、谷氨酰胺、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。“非蛋白”α-氨基酸的实例有正亮氨酸;正缬氨酸;别异亮氨酸;高精氨酸;硫代脯氨酸;脱氢脯氨酸;羟基脯氨酸(Hyp)，高丝氨酸，环己基甘氨酸(Chy);a-氨基-正-丁酸(Aba);环己基丙氨酸(Cha);氨基苯基丁酸(Pba);在苯基部分的邻、间或对位有1个或2个选自以下取代基取代的苯丙氨酸，这些取代基是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或硝基，或者在苯基部分的邻、间或对位用亚甲二氧基取代的苯丙氨酸;β-2-和3-噻吩基丙氨酸;β-2-或3-呋喃基丙氨酸;β-2-、3-和4-吡啶基丙氨酸;β-(苯并噻吩-2-和3-基)丙氨酸;β-(1-和2-萘基)丙氨酸;丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的0-烷基化衍生物;S-烷基化的半胱氨酸;酪氨酸、3，5-二碘酪氨酸的0-硫酸酯以及天然存在氨基酸的D-异构体。 除甘氨酸之外，天然的氨基酸含有一手性碳原子。除非另有说明本申请中所述的具有旋光的氨基酸均为L-构型。按常规，所画肽的结构，氨基末端是在链的左边，羧基末端是在链的右边。与上述和通常习惯相一致，所画基团B左边的化合价键连接到带有“H”、基团“R1”和基团“NH”的基团Y的碳原子上，而基团B右边的化合价键连接到带有“H”、基团“R2”和基团“CoNH2”的基团Y的碳原子上。 式1的多肽可以与无毒的有机酸或无机酸作用形成药学上适用的盐。可形成合适盐的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金属盐，例如磷酸-氢钠和硫酸氢钾。可形成合适盐的有机酸的实例有一元羧酸、二元羧酸或三元羧酸。上述有机酸的实例有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式肽衍生物或其药物上适用的盐的方法，其中Ｘ为氢、有１－６个碳原子的烷基或有２－１０个碳原子的酰基；Ａ↓［１］为一个键或为由１－４个氨基酸组成的基团；Ａ↓［２］为一个键或者为Ａｓｐ或Ｇｌｕ；Ａ↓［３］为任一氨基酸；Ａ ↓［４］为ｐｈｅ或Ｎ－Ｍｅ－ｐｈｅ；Ａ↓［５］为Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｎｌｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ或Ｎ－Ｍｅ－Ｖａｌ；Ａ↓［６］为Ｇｌｙ或Ｓａｒ；和Ｙ为下式基团，＊＊＊其中Ｂ为下式基团之一，＊＊＊－ＣＨ↓ ［２］－Ｓ－，－ＣＨ↓［２］－Ｏ－，－ＣＨ＝ＣＨ－，＊＊＊－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ↓［２］－，ａｎｄ＊＊＊，这里Ｒ为氢原子或有１－４个碳原子的烷基。或为苯基亚烷基，其中亚烷基部分为直链或带支链的、并具有１－６个碳原子、其中 苯基部分为未被取代的或由Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基或卤素单取代的；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地选自异丙基；异丁基、仲丁基、正丁基和２－（甲硫基）乙基；该方法包括将α－氨基受保护的氨基酸以Ａ↓［６］－Ａ↓［１］ 顺序固定到结合在树脂上的下式化合物上，并脱去氨基保护基，得到末端氨基增长的肽链。＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｂ的定义同上，并且其中Ｂｏｃ为丁氧羰基保护基团，＊代表树脂。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬H布克，约翰L克拉坦尼斯基，舍斯特F哈斯曼，詹姆斯R麦克卡西，斯科特L哈比森，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]