三肽抗凝血酶剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了下式１的凝血酶抑制剂，其中各基团如说明书所示。还公开了一种抑制在人和动物体内形成血块的方法，包括给人和动物施用式１的凝血酶抑制剂。还公开了该方法所用的药物组合物。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作人和动物抗凝血剂的凝血酶抑制剂。具体地讲，本专利技术涉及具有高的抗凝血酶活性的二肽L-脯氨酸-L-精氨醛的衍生物。目前，对凝血酶的抑制是通过服用肝素和香豆素实现的。这些药剂的作用机理业已做了多方面的深入研究。肝素只能肠胃外给药，而且必须仔细控制给药量。香豆素的作用机理是阻止或抑制形成凝血酶原，而且需要一段时间才能获得最大药效。虽然肝素和香豆素均是有效的抗凝血剂，但仍需要这样的抗凝血酶剂，它们可很快地防止形成血块，而且在溶解存在的血块时不干扰血纤维蛋白溶酶的作用。下式1代表了本专利技术提供的凝血酶抑制化合物及其药用无毒盐 其中A是1)下式基团 式中R是下式的苯基 式中a和a′相互无关地是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基或氨甲基;或R是噻吩基，呋喃基，萘基或由一个或二个低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基或一-或二-(低级烷基)氨基或羟基取代的萘基;或R是环己二烯基，环己烯基，环己烷基或环戊基;R1是氢，甲基或乙基;B是低级烷基，低级烷氧基，羟基或下式的氨基;式中R2和R3相互无关地是氢或低级烷基，或R2是氢且R3是乙酰基，卤乙酰基或下式的氧代羰基式中R4是C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C3-C7环烷基，苄基，硝基苄基，联苯甲基，或上述定义的苯基;条件是R1为甲基或乙基时，B不为甲基或乙基;或A是2)1-氨基环己基或1-氨基环戊基，其中该氨基是上述定义的-N(R2)(R3)基团;或A是3)式2的双环基 式中Q是由 、-CH2-和 表示的一碳基团;或由-CH2-CH2-、-CH2 或-CH2 表示的二碳基团;Y是由-CH2-、 表示的一碳基团;或由-CH2 表示的二碳基团;条件是Q和Y之一(不是Q和Y这两者)为 或-CH2 ;另外，Q和Y中只有一个是二碳基团;R5是氢或上述定义的氧代羰基;以及，R6是氢，卤素，羟基，低级烷基或低级烷氧基，在双环基的6-元环内，虚线的环代表芳环或全氢环。式1代表的酞类是有效的抗凝血酶剂，而且可用作组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)、链激酶或尿激酶治疗用的助剂。本专利技术的化合物是采用传统偶合法制备的。例如，Boc-D-Phg与L-脯氨酸偶合成Boc-D-Phg-Pro酯。除去酯基，Boc-D-Phg-Pro与内酰胺形式的L-精氨酸偶合，得到氨基被保护形式的Boc-D-Phg-Pro-Arg内酰胺。Arg内酰胺环经还原而打开，除掉精氨酸氨基保护基之后，得到Boc-D-Phg-Pro-Arg醛。使肽转化成合适的盐形式，如乙酸盐和硫酸盐。本专利技术还提供了一种防止人和动物体内形成血块的方法，和该方法中所用的药物配方。式1表示的本专利技术的化合物，是当A是氨基酸残基如苯基甘氨酰(Phg)时是三肽类;当A不是氨基酸残基，如当B是不为氨基或烷基氨基的基团时，化合物是二肽脯氨酸和精氨醛(Pro-Arg-H)的N-酰基衍生物。如式1所示，A(C＝0)部分的对称中心是R或RS，而脯氨酸和精氨醛部分的对称中心是L。式1所用的术语定义如下低级烷基指的是直链或支链C1-C4烷基、如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等等。低级烷氧基指的是C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等等。卤素指的是氟，氯，溴或碘。一-或二-(低级烷基)氨基指的是诸如甲氨基，乙氨基，二甲氨基，甲基乙氨基，二乙氨基，正丁氨基，正丙氨基之类的基团。术语“C1-C6烷基”指的是直链和支链的烷基，如以上定义的C1-C4烷基，除此之外，还有正戊基，异戊基，正己基，异己基等等。“C2-C6链烯基”指的是这样的烯基，如乙烯基，烯丙基，丁烯基，异丁烯基和己烯基。“C3-C7环烷基”指的是具有3-7个环碳原子的环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。正如式1定义的那样，当A是(R)(R1)(B)C-基时，R可以是被一-或二取代基取代的苯基。这样的苯基的例子是苯基(a和a′＝H)，4-甲基苯基，3-乙基苯基，4-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，2-甲氧基苯基，3-异丙氧基苯基，4-羟基苯基，4-氯苯基，3-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，3-溴苯基，4-氟苯基，3-氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，4-羟基甲基苯基，2-羟基甲基苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，3-氨基-4-氯苯基，3，4-二氯苯基，3-羟基-4-氟苯基，3-羟基-4-甲基苯基，3-甲氧基-4-羟基苯基，3-氯-4-乙氧基苯基，以及类似的一或二-取代的苯基。当R是萘基或一-或二-取代的萘基时，R基的例子是1-萘基，2-萘基，6-甲氧基-2-萘基，8-羟基-1-萘基，8-氨基-2-萘基，4-甲基-1-萘基，6-氯-2-萘基，4-羟基-6-乙氧基-2-萘基，8-甲氨基-4-氯-2-萘基，6，8-二甲氧基-2-萘基，6-乙基-1-萘基，4-羟基-1-萘基，3-甲氧基-1-萘基，和类似的萘基。当B是氨基-N(R2)(R3)时，式1表示的基团的例子是氨基(R2＝R3＝H)，甲氨基，乙氨基，异丙氨基，二甲氨基，和类似的氨基;当R2是氢且R3是氧羰基R4-O-C(O)-时，这样的基团的例子是C1-C6烷氧羰基氨基，如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，异戊氧羰基氨基等等;C2-C6链烯氧羰基氨基，如乙烯氧羰基氨基，烯丙氧羰基氨基，2-丁烯氧羰基氨基等等;C3-C7环烷氧羰基氨基，如环丙氧羰基氨基，环戊氧羰基氨基，环己氧羰基氨基等等。术语B表示的氧羰基氨基还包括例如苄氧羰基氨基，4-硝基苄氧羰基氨基，二苯基甲氧羰基氨基，苯氧羰基氨基，或其中取代的苯基部分定义如上的取代的苯氧羰基氨基等等。当A是1)式(R)(R1)(B)C-基团时，式1的A(C＝0)基的例子是苯基甘氨酰，3-甲氧基苯基甘氨酰，4-甲氧基苯基甘氨酰，4-氯苯基甘氨酰，3，4-二氯苯基甘氨酰，3-三氟甲基苯基甘氨酰，N-(叔丁氧羰基)苯基甘氨酰，N-(叔丁氧羰基-N-甲基)苯基甘氨酰，α-甲基苯基乙酰，α-乙基苯基乙酰，α-甲氧基苯基乙酰，α-异丙氧基苯基乙酰，1-萘基甘氨酰，2-萘基甘氨酰，N-(叔丁氧羰基)-2-萘基甘氨酰，2-噻吩基甘氨酰，3-噻吩基甘氨酰，N-(环戊基氧羰基)-2-噻吩基甘氨酰，2-呋喃基甘氨酰，N-乙基-2-呋喃基甘氨酰，扁桃酰，4-氯扁桃酰，3-甲氧基扁桃酰，α-羟基-α-(2-萘基)乙酰，α-羟基-α-(2-噻吩基)乙酰，1，4-环己二烯基甘氨酰，1-环己烯基甘氨酰，N-(叔丁氧羰基)-1，4-环己二烯基甘氨酰，环己基甘氨酰，以及类似的A(CO)基。式1中A是一个非手性的1-氨基环戊基或1-氨基环己基所表示的肽化合物用以下结构式叙述 其中P是碳-碳键或-CH2-;R2和R3有如上所限定的相同定义。这类三肽的例子是N-(1-氨基环己酰)-Pro-Arg-H，N-(1-氨基环己酰)-Pro-Arg-H;N-(1-甲氨基环己酰)-Pro-Arg-H，N-(1-叔丁氧羰基氨基环己酰)-Pro-Arg-H，等等。由式1(其中A是由前式2表示的双环基)表示的肽的例子是下述Pro-Arg-H的D-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基羰基和D-1，2，3，4-四氢异 下式表示的氧代衍生物， 及其全氢衍生物。术语R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式１的化合物及其无毒药用盐的方法，＊＊＊，Ｉ其中Ａ是１）下式基团＊＊＊式中Ｒ是下式的苯基＊＊＊式中ａ和ａ＇相互无关地是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，三氟甲基，羟基，羟甲基，氨基或氨甲基；或Ｒ是噻吩基，呋喃 基，萘基或由一个或二个低级烷基、低级烷氧基、卤素、氨基、－一或二－（低级烷基）氨基或羟基取代的萘基；或Ｒ是环已二烯基，环已烯基，环已烷基或环戊基；Ｒ↓［１］是氢，甲基或乙基；Ｐ是氢；Ｂ是低级烷基，低级烷氧基，羟基或下式的氨基：　 　－Ｎ（Ｒ↓［２］）（Ｒ↓［３］）式中Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互无关地是氢或低级烷基，或Ｒ↓［２］是氢且Ｒ↓［３］是乙酰基，卤乙酰基或下式的氧代羰基：Ｒ↓［４］－ＯＣ（Ｏ）－　式中Ｒ↓［４］是Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链 烯基，Ｃ↓［３－７］环烷基，苄基，硝基苄基，联苯甲基，或上述定义的苯基；条件是Ｒ↓［１］为甲基或乙基时，Ｂ不为甲基或乙基；或Ａ是２）１－氨基环已基或１－氨基环戊基，其中该氨基是上述定义的－Ｎ（Ｒ↓［２］）（Ｒ↓［３］）；或Ａ是３）式 ２的双环基＊＊＊，２式中Ｑ是由＞Ｃ＝０、－ＣＨ↓［２］－和＊＊表示的一碳基团；或由－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊＊＊或＊＊＊表示的二碳基团；Ｙ是由－ＣＨ↓［２］－、＊＊＊表示的一碳基团；或由－ＣＨ↓［２］＊＊＊表示的二碳基团； 条件是Ｑ和Ｙ之一（不是Ｑ和Ｙ这两者）为＊＊＊或－ＣＨ↓［２］＊＊＊；另外，Ｑ和Ｙ中只有一个是二碳基团；Ｒ↓［５］是氢或上述定义的氧代羰基；以及，Ｒ↓［６］是氢，卤素，羟基，低级烷基或低级烷氧基，在双环基的６－元环内，虚线的环代表芳环或全 氢环，该方法包括从其中Ｐ是氨基保护基的化合物１中除去保护基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PD格塞尔兴，RT舒曼，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]