逆转录病毒蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一些化合物，更具体地说，提供了结合在逆转录病毒蛋白酶上的二肽类似物。这些化物合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂，并可用来治疗与逆转录病毒所致感染相关的疾病。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请为1991年7月17日提交的序号为No.07/731563美国申请的部分连续申请。本专利技术涉及一种逆转录病毒蛋白酶抑制剂，及其医药组合物，并且还涉及一种治疗逆转录病毒疾病的方法，包括一种治疗人体免疫缺乏病毒(HIV-1，HIV-2)引起的疾病状态的方法。逆转录病毒，这是Retroviridae族范围内的病毒，是一族以核糖核酸而不是以脱氧核糖核酸传送其基因物质的病毒。也称作RNA-肿瘤病毒，它们的存在与广泛围人体和动物的疾病有关。据信它们是感染劳氏肉瘤病毒(RSV)、鼠白血病毒(MLV)、鼠类乳腺肿瘤病毒(MMTV)、猫白血病毒(FeLV)、牛白血病毒(BLV)、Mason-Pfizer猴病毒(MPMV)、猿猴肉瘤病毒(SSV)、猿猴获得免疫缺乏综合症(SAIDS)、人体淋巴营养病毒(HTLV-I，Ⅱ)和人体免疫缺乏病毒所引起的病理状态的病原体，是AIDS(获得性免疫缺乏综合症)以及与AIDS有关的复杂疾病，及很多其他疾病的病源。尽管在很多这些场合下已分离出病原体，但尚未研究出治疗这一类型感染的有效方法。逆转录病毒的复制仅在宿主细胞中发生。这一复制的临界是产生功能病毒蛋白质。通过将适当的开放读码转译成聚蛋白质结构物，这些结构物至少部分被病毒蛋白酶处理成功能蛋白质，而完成蛋白质的合成。在处理聚蛋白质中病毒蛋白酶所提供的蛋白水解活性不能由宿主提供并且这对逆转录病毒的生命周期来说是必需的。事实上，已经表明，缺乏蛋白酶或含有突变形态蛋白酶的逆转录病毒没有传染性。参见Katoh等人(Virology，145，280-92(1985))，Crawford等人(J.Virol.，53，899-907(1985))和Debouk等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，8903-6(1987))发表的文章。从而，抑制逆转录病毒蛋白酶是一种治疗逆转录病毒疾病的方法。已经公开了使用等排置换物作为开发对HIV-1蛋白酶抑制剂的方案。公开的欧洲专利申请EP-A337714，EP-A357332，EP-A346847，EP-A342541，EP-A352000，EP-A393445和EP-A434365分别结合入本文作参考。deSolms等人(J.Med.Chem.，34，2852(1991))已公开了在等排物的羧基末端掺入杂环元素。这些参考文献公开了逆转录病毒蛋白酶的天然聚蛋白质基质的二肽类似物。如这些文献中所讨论的，这些二肽类似物选择性地并竞相与逆转录病毒蛋白酶连接;然而，该蛋白酶不能解离为其提供的碳-碳键而代之以天然基质的开裂的酰胺键。因而，这些化合物通过蛋白酶的失活用于抑制病毒复制。然而，这些化合物可以比在哺乳动物机体(特别是人体)中所需的更小的达到最佳药物供给量。某些这类化合物，由于它们含有较高比例的酰胺键，也可以具有比所需的更小的血清半存留期，并从而更小的作用持续时间，并因而易于代谢降解、肝清除、或其他排除机制。需要有这样一些化合物，它们抑制逆转录病毒蛋白酶活性，同时具有所需的良好药物传送的药物动力学性能和良好的血清半存留期的代谢稳定性以及作用持续时间。这些医药用途提供了对迄今尚难于治疗的，动物中，特别是人体逆转录病毒疾病的治疗。本专利技术提供了下文中以通式(Ⅰ)表示的化合物，这些化合物与逆转录病毒蛋白酶结合。这些化合物是逆转录病毒蛋白酶的抑制剂并可用于治疗涉及感染逆转录病毒的疾病。本专利技术也提供了含有式(Ⅰ)化合物和可药用载体的医药组合物。本专利技术还提供了一种治疗逆转录病毒疾病的方法，该方法包括给需要的哺乳动物服用有效量的式(Ⅰ)化合物。通式(Ⅰ)说明了本专利技术的化合物或其可药用的盐 其中R1和R3各自分别为H、C1-6烷基、由1-5个氟原子取代的C1-6烷基、Ar、Het、C3-6环烷基、C5-6环烯基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C2-6链烯基、Het-C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-6烷基或C5-6环烯基-C1-6烷基，各自任选地被R23取代;R2为H或OH;R4为R6-NH-或CONR11CHR6R7;R5为R6-NH-或R10-NH-;R6为 X为NR11，O或S;R7为H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6链烯基、Ar-C2-6链烯基、Het-C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-6烷基或C3-6环烯基-C1-6烷基;R8和R9各自分别为H、OH、卤素、NO2、COR12、CF3、Ar、C1-6烷基-R15或R17(R18R19C)m、或一起形成稠合C2-4亚烷基、芳基或杂芳基部分;R10为A-(B)n-;R11为H或C1-4烷基;R12为R7、OR7、NHR7或一个氨基酸或氨基醇;B为一个氨基酸;A为H、Ar、Het、R17(R18R19C)m、Ar-W，Het-W或R17(R18R19C)m-W、或邻苯二甲酰，各自任选地被1-3个选自R15或C1-6烷基-R15基团所取代;W为C＝O、OC(＝O)、NHC(＝O)、SC(C＝O)、SO2或P(＝O)(OR22);R15为H、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、O(C＝O)R16、C＝OR22、CO2R22、CON(R16)2、N(R22)2、NHC(＝N)NH-A、I、Br、Cl、F或OH、其条件是当R15为邻接W的取代基时，R15不是卤素或当W为OC(＝O)或NHCO时不是OH;R16为H或C1-6烷基;R17、R18、和R19独立地为ⅰ)各自任选地被1-3个R15或R15-C1-6烷基取代的H、R15或C1-4烷基、C2-6链烯基、苯基、萘基、C3-6环烷基，或Het，或ⅱ)R17如上所述以及(R18R19C)结合在一起形成一个苯基、萘基、C3-6环烷基或杂环，或ⅲ)R17如上所述，而R18和R19一起为＝O;R22为H、C1-6烷基、苯基或苯基-C1-4烷基;R23为a)-X′-(CH2)qNR24R25，其中q为2-5，X′为CH2、O、S或NH，R24和R25为ⅰ)任选地被OH、C1-3烷氧基或N(R′)2取代的C1-6烷基，其中R′为H或C1-4烷基，ⅱ)相同的或不同的并结合在一起形成5-7节杂环，如含有高达两个选自NR、O、S、SO、SO2额外杂原子的吗啉代，所述的杂环任选地用C1-4烷基取代，ⅲ)任选地用C1-4烷基或N(R′)2取代的芳族杂环;或b)任选地用C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C7-11环烷基或苯并哌啶基;m为1-4以及n为0或1。本专利技术化合物的可药用的加成盐、复合物或前药也包括在本专利技术中。前药被认为是在体内释放式(Ⅰ)活性母药的任意共价结合的载体。式(Ⅰ)力求包括由于在分子中存在不对称原子可能存在的全部独特的非外消旋立体异构体。这些化合物可以以纯的对映体或非对映体或以个别立体异构体的混合物存在。任何可以在式(Ⅰ)存在一次以上的取代基部分的定义与任何其他的存在无关。取代基和/或变化的结合，如果这种结合产生稳定的化合物则是容许的。含有无环双键的本专利技术化合物可以在相对于任何两个取代基为顺式(Z)或反式(E)的几何构形中存在。当X为NH时，应理解到杂环是一可经受互变的咪唑。咪唑的所有互变形式都在本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物或其可药用的盐，所述通式（Ⅰ）为：＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｒ↑［１］及Ｒ↑［３］各自分别为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、被１－５个氟原子取代的Ｃ↓［１－６］烷基、芳基、杂环、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［５－６］环烯基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂环－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、芳基－Ｃ↓［２－６］链烯基、杂环－Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［５－６］环烯基－Ｃ↓［１－６］烷基，各可任选地为Ｒ↑［２３］所取代；Ｒ↑［２］为Ｈ或ＯＨ；Ｒ↑［４］为Ｒ↑［６］－ＮＨ－或ＣＯＮＲ↑［１１］ＣＨＲ↑［６］Ｒ↑［７］；Ｒ↑［５］为Ｒ↑［６］－ＮＨ－或Ｒ↑［１０］－ＮＨ－；Ｒ↑［６］为＊＊＊；Ｘ为ＮＲ↑［１１］、Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［７］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基、杂环－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、芳基－Ｃ↓［２－６］链烯基、杂环－Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［１－５］烷基或Ｃ↓［３－６］环烯基－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［８］及Ｒ↑［９］各自分别为Ｈ、ＯＨ、卤、ＮＯ↓［２］、ＣＯＲ↑［１２］、ＣＦ↓［３］、芳基、Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［１５］或Ｒ↑［１７］（Ｒ↑［１８］Ｒ↑［１９］Ｃ）↓［ｍ］，或者共同形成一个稠合Ｃ↓［２－４］链烯基、芳基或杂芳基部分；Ｒ↑［１０］为Ａ－（Ｂ）↓［ｎ］－；Ｒ↑［１１］为Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［１２］为Ｒ↑［７］、ＯＲ↑［７］、ＮＨＲ↑［７］或一种氨基酸或氨基醇；Ｂ为氨基酸；Ａ为Ｈ、芳基、杂环、Ｒ↑［１７］（Ｒ↑［１８］Ｒ↑［１９］Ｃ）↓［ｍ］、芳基－Ｗ、杂环－Ｗ或Ｒ↑［１７］（Ｒ↑［１８］Ｒ↑［１９］Ｃ）↓［ｍ］－Ｗ、或邻苯二甲酰基，各自任选地被１－３个选自Ｒ↑［１５］或Ｃ↓［１－６］烷基－Ｒ↑［１５］的基团所取代；Ｗ为Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨ（＝Ｏ）、ＳＣ（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ↓［２］或Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［２２］）；Ｒ↑［１５］为Ｈ、硝基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ↑［１６］、Ｃ＝ＯＲ↑［２２］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２２］、ＣＯＮ（Ｒ↑［１６］）↓［２］、Ｎ（Ｒ↑［２２］）↓［２］、ＮＨＣ（＝Ｎ）ＮＨ－Ａ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ或ＯＨ，前提条件是：当Ｒ↑［１５］为一个邻接Ｗ的碳上的取代基时，又当Ｗ为ＯＣ（＝Ｏ）或ＮＨＣＯ时，Ｒ↑［１５］不为卤或ＯＨ；Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ卡尔，GB德雷尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]