抗塔基奎宁的三环化合物,及含该化合物的药物组合物制造技术

＊＊＊Ⅰ本发明专利技术为式Ⅰ抗塔基奎宁的三环化合物，其制备方法及含该化合物的药剂，式中Ｘ↓［１］至Ｘ↓［６］相同或不同，均选自－ＮＲ′－ＣＯ－，－ＣＯ－ＮＲ′－，Ｒ为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，Ｙ选自－ＣＯＮＲ－，－ＮＲＣＯ－，－ＯＣＯ－，－ＣＯＯ－，－ＣＨ↓［２］－ＮＲ－，－ＮＲ－ＣＨ↓［２］－，－ＳＳ－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，顺或反式－ＣＨ＝ＣＨ－，Ｒ为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基，ｎ和ｍ相同或不同，为１－４的整数。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及含该化合物的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及式(Ⅰ)化合物及其制备方法以及含该化合物的药物组合物 其中X1，X2，X3，X4，X5和X6相同或不同，均选自-NR′-CO-，-CO-NR′-，而R′为H或C1-3烷基;Y选自-CONR-，-NRCO-，-OCO-，-COO-，-CH2-NR-，-NR-CH2-，-SS-，-CH2-CH2-，顺或反式-CH＝CH-，而R为H或C1-3烷基;R1，R2，R3和R4为疏水基;n和m相同或不同，均为1-4的整数。文献中已知抗塔基奎宁(Tachyquinine或Tachiquini-ne)的化合物，其中令人感兴趣的是环状化合物.尽管本文所讨论的化合物化学式与已知化合物化学式很不相同，但前者的药理活性等于或甚至高于后者，因此本专利技术要求的化合物可作为显而易见的替代品。本专利技术涉及式(Ⅰ)新产品 其中X1，X2，X3，X4，X5和X6相同或不同，均选自-NR′-CO-，-CO-NR′-，而R′为H或C1-3烷基;Y选自-CONR-，-NRCO-，-OCO-，-COO-，-CH2-NR-，-NR-CH2-，-SS-，-CH2-CH2-，顺或反式-CH-CH-，而R为H或C1-3烷基;R1，R2，R3和R4为疏水基;n和m相同或不同，均为1-4的整数。如上所述，上述式(Ⅰ)化合物具有几个手性中心应注意到，各对映体也为本专利技术目的。疏水基R1，R2，R3和R4优选由疏水氨基酸侧链(即可为天然又可为合成的)组成或由其官能团可进行衍生而使其疏水的非疏水氨基酸侧链组成。R1，R2，R3和R4尤其可选自以下基团a)CnH2n+1(n＝0，1-4)直链或支链烷基，b)CnH2n-U-W(n＝1-4;U＝0，CO，COO，CONH，S，胍，NH和W＝H，C1-10疏水基)直链或支链烷基，c)CH2C6H3XY(X和Y相同或不同，均为H，卤素，OH，NH2，CH3，处于苯环邻或间或对位)，d)CH2C6H4X(X＝OR，SR，NHR，而R＝C1-10疏水基)，e)C6H3XY(X和Y相同或不同，均为H，卤素，OH，NH2，CH3，处于苯环邻或间或对位)，f)CH2C6H11g)1-甲基-萘基，2-甲基-萘基，h)CH2-咪唑，i)CH2-吲哚，l)CH2-(呋喃-3-基)，m)CH2-(吡啶-3-基)，n)CH2-(咪唑-3-基)，o)必要时取代的-(CH2)3-基，其中用两个相邻基团X之一环化而形成脯氨酸，羟基脯氨酸，脱氢脯氨酸侧链，R1，R2，R3和R4尤其可为选自甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，组氨酸的疏水天然氨基酸侧链，还可为选自丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，t-羧基谷氨酸，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸的非疏水氨基酸的疏水化侧链。R1，R2，R3和R4还可为疏水非天然氨酸侧链，这些氨基酸选自正亮氨酸，正缬氨酸，别异亮氨酸，脱氢脯氨酸，羟基脯氨酸，环己基甘氨酸(Chg)，α-氨基正丁酸(Aba)，环己基丙氨酸(Cha)，氨基苯基丁酸(Pba)，苯基丙氨酸，其中芳环邻，间或对位可由下列的一或多个基团单和双取代C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，卤素，β-2-噻吩基丙氨酸，β-3-噻吩基丙氨酸，β-2-呋喃基丙氨酸，β-3-呋喃基丙氨酸，β-2-吡啶基丙氨酸，β-3-吡啶基丙氨酸，β-4-吡啶基丙氨酸，β-(1-萘基)丙氨酸，β-(2-萘基)丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸的O-烷基化衍生物，S-烷基化半胱氨酸，S-烷基化高半胱氨酸，烷基化赖氨酸，烷基化鸟氨酸，2，3-二氨基丙酸。上述式(Ⅰ)产品中尤其优选的是1)R1＝-CH2CH(CH3)2R2＝-CH2C6H5R3＝-CH2 R4＝-(CH2)2-SCH3X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-CONH-Y＝-CONH-其中手性碳原子显示L-构型2)Y＝-NHCO-其它取代基同(1)所述3)R4＝-CH2-C6H11，其它取代基同(1)所述4)Y＝-NHCO-其它取代基同(3)所述5)R2＝R4＝-CH2-C6H5R1＝R3＝-CH2 其它取代基同(1)所述6)Y＝-NHCO-其它取代基同(5)所述7)Y＝-SS-其它取代基同(1)所述8)Y＝-CH2-CH2-其它取代基同(1)所述9)Y＝-CH＝CH-(顺式)其它取代基同(1)所述10)Y＝-CH＝CH-(反式)其它取代基同(1)所述11)m＝n＝1其它取代基同(1)所述12)m＝1，n＝2其它取代基同(1)所述13)m＝1，n＝3其它取代基同(1)所述14)m＝1，n＝4其它取代基同(1)所述15)m＝2，n＝1其它取代基同(1)所述16)m＝2，n＝2其它取代基同(1)所述17)m＝2，n＝3其它取代基同(1)所述18)m＝2，n＝4其它取代基同(1)所述19)X1＝X2＝X3＝X4＝X5＝X6＝-NHCO-其它取代基同(1)所述20)Y＝-NHCO-其它取代基同(19)所述21)R4＝-CH2-C6H11其它取代基同(19)所述22)Y＝-NHCO-其它取代基同(15)所述23)R2＝R4＝-CH2-C6H5R1＝R3＝-CH2 其它取代基同(19)所述24)Y＝-NHCO-其它取代基同(23)所述25)Y＝-SS-其它取代基同(19)所述26)Y＝-CH2-CH2-其它取代基同(19)所述27)Y＝CH＝CH-(顺式)其它取代基同(19)所述28)Y＝-CH＝CH-(反式)其它取代基同(19)所述29)m＝n＝1其它取代基同(19)所述30)m＝2，n＝4其它取代基同(19)所述31)5和6位碳原子为D-构型所有其它取代基同(1)所述32)所有手性碳原子显示D-构型所有取代基同(1)所述本专利技术式(Ⅰ)化合物可用已知合成方法制成，如见于Schroederetal.，"ThePeptides"，Vol.1，AcademicPress，1965;Bodanskyetal.，"PeptideSynthesis"，IntersciencePublishers，1966;BaranyandMerrifield，"ThePeptidesAnalysis，Synthesis，Biology"，2，Ch.1，AcademicPress，1980.上述产品制造方法如下ⅰ)溶液中合成线性肽链，其中将适当活化N-被保护氨基酸与氨基酸或C-被保护肽链偶联，中间产物分离后将C-和N-端链选择性脱保护，在有机极性溶剂稀释液中环化，侧链选择性脱保护及其在有机级性溶剂稀释液中环化(也可参见Bodansky-Bodansky，"Theprocedureofpeptidesynthesis"，SpringerVerlag，1984).ⅱ)在不溶性聚合物载体上从C-端至N-端进行肽链固相合成，在先被保护的侧链的固相中环化后在含适当净化剂的无水氢氟酸中或在含适当净化剂的三氟乙酸中水解而使其与聚合物载体脱离并在有机极性溶剂稀释液中将单环肽环化。上述方法也可按另一方式进行，其中在不溶性聚合物载体上从C-端至N-端进行肽链固相合成，在含适当净化剂的无水氢氟酸或含适当净化剂的三氟乙酸中水解而使其与聚合物载体脱离，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）产品＊＊＊其中Ｘ↓［１］，Ｘ↓［２］，Ｘ↓［３］，Ｘ↓［４］，Ｘ↓［５］和Ｘ↓［６］相同或不同，均选自－ＮＲ′－ＣＯ－，－ＣＯ－ＮＲ′－，而Ｒ′为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｙ选自－ＣＯＮＲ－，－ＮＲＣＯ－，－ＯＣＯ－，－ＣＯＯ－，－ＣＨ↓［２］－ＮＲ－，－ＮＲ－ＣＨ↓［２］－，－ＳＳ－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，顺或反式－ＣＨ＝ＣＨ－，而Ｒ为Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］为疏水基；ｎ和ｍ相同或不同，均为１－４的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：V帕沃尼，A劳巴迪，C匹道尼，CA马基，L夸塔拉，
申请(专利权)人：阿美那里尼工业股份公司，贵道逖实验室有限公司，玛勒斯生物制药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]