等排抗疱疹肽衍生物制造技术

本文公开了通式为Ａ－Ｂ－Ｄ－ＣＨ↓［２］ＣＨ｛ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］｝Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨ｛ＣＲ↑［２］（Ｒ↑［３］）－ＣＯＯＨ｝Ｃ（Ｏ）－Ｅ的肽衍生物，其中，Ａ是端基，例如，任选地取代的苯链烷酰基，而Ｂ是一Ｎ甲氨基酸残基；或者Ａ和Ｂ一起形成一饱和或未饱和的烷基氨羰基；Ｄ是氨基酸残基；Ｒ↑［１］是烷基、环烷基、单取代或双取代的氨基；或Ｒ↑［２］是氢或烷基而Ｒ↑［３］是烷基，或者Ｒ↑［２］是氢而Ｒ↑［３］是苯烷基，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］连结成环烷基；而Ｅ是一端单元，例如，烷氨基或一价的氨基酸基团，如ＮＨＣＨ（烷基）Ｃ（Ｏ）ＯＨ。本衍生物可用于治疗疱疹感染。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗疱疹性质的肽衍生物，并涉及使用该衍生物治疗病毒传染的方法。更具体地说，本专利技术涉及具有抗疱疹病毒活性的肽衍生物(下文称为“肽”)，涉及含有肽的药物组合物以及涉及使用肽以抑制疱疹病毒的复制和治疗病毒感染的方法。疱疹病毒使人和动物遭受多种疾病，例如，疱疹单纯性病毒，1型和2型(HSV-1和HSV-2)分别引起唇疱疹和生殖器的损害;水痘带状疱疹病毒(VZV)会引起水痘和带状疱疹;非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)会引起传染性单核细胞增多症。在过去20年来，在研究处置疱疹病毒传染的新治疗剂中，研究人员对已知的如嘌呤和嘧啶核苷类似物一类的化合物予以最大的注意。结果，有几种核苷类似物已开发为抗病毒剂。至今最成功的是无环鸟苷(acyclovir)，它是选为治疗生殖器疱疹单纯性感染的药物。但是，虽然有一些重要进展，但对用于治疗疱疹病毒感染的有效、安全的治疗剂的需求继续存在。有关这方面的现代治疗剂的述评可参阅M.C.Nahata，“Antiviral DrugsPharmacokinetics，Adverse Effects and Therapeutic Use”，J.Pharm.Technol.，3，100(1987)。本申请揭示了一组具有抗疱疹病毒活性的肽衍生物。这些肽的抗疱疹病毒的选择作用，与大的安全度相结合，使得这些肽成为抗疱疹病毒所要求的制剂。下述文献公开了涉及抗疱疹活性的肽或肽衍生物B.M.Dutia等人，Nature，321，439(1986)，E.A.Cohen等人，Nature，321，411(1986)，J.H.Subak-Sharpe等人，UK英国专利申请2185024，7月，8月，1987出版，P.Gaudreau等人，J.Biol.Chem.，262，12413(1987)，E.A.Cohen等人，美国专利4，795，740，1月，3，1989，R.Freidinger等人，美国专利4，814，432，3月，21，1989，V.M.Garskey等人，美国专利4，837，304，6月，6，1989，R.Colonno等人，美国专利4，845，195，7月，4，1989，P.Gaudreau等人，J.Med.Chem.，33，723(1990)，J.Adams等人，欧洲专利申请408，973，1月，23，1991出版，P.L.Beaulieu等人，欧洲专利申请411，332，2月，6，1991出版，J.Adams等人，欧洲专利申请411，333，2月，6，1991出版，J.Adams等人，欧洲专利申请411，334，2月，6，1991出版，R.L.Tolman等人，欧洲专利申请412，595，2月，13，1991出版，W.T.Ashton等人，欧洲专利申请438，873，7月，31，1991出版，P.L.Beaulieu等人，欧洲专利申请461，546，12月，18，1991出版，以及P.Gaudreau等人，J.Med.Chem.，35，346(1992)。上述文献中的主题肽和本申请的肽可以通过特征的结构和生物学上的不同而区别的。区别本专利技术肽和常用的明显结构特征在于取代内在酰胺的酮亚甲基。因而本专利技术的肽可以认为是酮亚甲基等排物。下文所用的缩略语和符号的定义列于本申请的“专利技术详述”的一节中。本专利技术的肽，或其治疗上可用盐，可以用通式1表示其中A是苯基(低级)链烷酰基;在其芳基部分用低级烷基、氨基、卤素、羟基或低级烷氧基单取代的苯基(低级)链烷酰基;用苯基或单取代的苯基双取代的低级链烷酰基，其中，单取代的基选自低级烷基、卤素、羟基和低级烷氧基;或者是｛苯基(低级)烷基｝氨羰基｝;而B是N(CH3)-CHR4(CO)其中R4是低级烷基;或者A和B一起形成通式为R5-NH-C(O)的饱和或未饱和的烷基氨羰基，其中，R5是(2-10C)-烷基、低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)、1-(2-丙烯)-3-丁烯基、1-甲基-1-(2-丙烯基)-3-丁烯基或1-乙基-1-(2-丙烯基)-3-丁烯基;D是NH-CHR6C(O)，其中R6是低级烷基或用羧基、羟基、巯基或苄氧基取代的低级烷基;R1是低级烷基、低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)或NR7R8，其中，R7是氢原子或低级烷基而R8是低级烷基，或R7和R8与其相连的氮原子一起形成吡咯烷代、哌啶子基、吗啉代或4-甲基哌嗪代;R2是氢或低级烷基而R3是低级烷基，或者R2是氢而R3是低级烷烯基或苯基-(1-4C)烷基，或者R2和R3与和其相连的碳原子一起形成低级环烷基;E是NHR9，其中R9是(4-9C)烷基;低级环烷基;用低级烷基或(低级烷基)-(低级环烷基)单取代或双取代的低级环烷基;或者E是NHNR10-R11，其中R10是氢或低级烷基而R11是(4-9C)烷基;或者E是NHCH(R12)-Z，其中R12是(4-9C)烷基;低级环烷基或(低级环烷基)-(低级烷基)和Z是CH2OH、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR13，其中R13是低级烷基。本专利技术的肽或其治疗上可用盐的优选类是用通式1表示的，其中A是苯基(低级)链烷酰基;(4-氨基苯)(低级)-链烷酰基;(4-卤代苯)-(低级)链烷酰基，(4-羟苯基)-(低级)链烷酰基;｛4-(低级烷氧基)苯基｝-(低级)链烷酰基;用苯基、4-卤代苯基或4-(低级烷氧基)苯基双取代的低级链烷酰基，或者苯基(低级)烷基氨羰基;而B是(N-Me)Val，(N-Me)Ile或(N-Me)Tbg;或者A和B一起形成饱和或未饱和的通式为R5-NH-C(O)的烷基氨羰基，其中R5如上所定义的;D是(S)-2-氨基-3-羟基-3-甲丁酸或(R)-2-氨基-3-巯基-3-甲丁酸的氨基酸残基或是选自Val、Ile、Tbg和β-EtNva的氨基酸残基，R1是低级烷基、低级环烷基、1-(低级烷基)-(低级环烷基)、NMe2、NEt2、吡咯烷代或吗啉代;R2和R3如上所定义的;而E是NHR9其中R9是(4-9C)烷基;低级环烷基;以低级烷基单取代或双取代的低级环烷基;或(低级烷基)-(低级环烷基);或E是NHNR10R11，其中R10是氢、甲基或乙基而R11是(4-9C)烷基;或E是NHCH(R12)-Z其中R12是(4-9C)烷基或(低级环烷基)--甲基而Z如上所定义的。本专利技术肽或其治疗上可用盐的更优选的系类是以通式1表示的，其中A是苯乙酰基、苯丙酰基、(4-氨苯基)丙酰基、(4-氟苯基)丙酰基、(4-羟苯基)丙酰基、(4-甲氧苯基)丙酰基、2-(苯甲基)-3-苯丙酰基、2-｛(4-氟苯基)甲基｝-3-(4-氟苯基)丙酰基、2-｛(4-甲氧苯基)甲基｝-3-(4-甲氧苯基)丙酰基或苄氨羰基;B是(N-Me)-Val或(N-Me)-Ile;D是Val、Ile或Tbg;R1是1-甲乙基、1，1-二甲乙基、1-甲丙基、1，1-二甲丙基、2，2-二甲丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲环戊基、NMe2、NEt2、吡咯烷代或吗啉代;R2是氢而R3是甲基、乙基、1-甲乙基、1，1-二甲乙基、丙基、2-丙烯基或苄基，含有R2和R3的碳原子具有(R)-构型，或R2和R3分别各为甲基或乙基或者R本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式１的肽，或其治疗上可用盐，Ａ－Ｂ－Ｄ－ＣＨ↓［２］ＣＨ｛ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］｝Ｃ（Ｏ）－ＮＨＣＨ｛ＣＲ↑［２］（Ｒ↑［３］）ＣＯＯＨ｝Ｃ（Ｏ）－Ｅ １其中Ａ是苯基（低级）链烷酰基；在其芳基部分用低级烷基、氨基、卤素、羟基或 低级烷氧基单取代的苯基（低级）链烷酰基；用苯基或单取代苯基双取代的低级链烷酰基，其中，单取代的基选自低级烷基、氨基、卤素、羟基或低级烷氧基；或者是｛苯基（低级）－烷基｝氨羰基｝；而Ｂ是Ｎ（ＣＨ↓［３］）－ＣＨＲ↑［４］（ＣＯ）其中Ｒ↑［４］是低级烷基；或Ａ和Ｂ一起形成通式为Ｒ↑［５］－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）的饱和或未饱和的烷基氨羰基，其中Ｒ↑［５］是（２－１０Ｃ）－烷基、低级环烷基、１－（低级烷基）－（低级环烷基）、１－（２－丙烯基）－３－丁烯基、１－甲基－１－（２－丙烯基）－３ －丁烯基或１－乙基－１－（２－丙烯基）－３－丁烯基；Ｄ是ＮＨ－ＣＨＲ↑［６］Ｃ（Ｏ），其中Ｒ↑［６］是低级烷基或用羧基、羟基、巯基或苄氧基取代的低级烷基；Ｒ↑［１］是低级烷基、低级环烷基、１－（低级烷基）－低级环烷基），或ＮＲ↑［７ ］Ｒ↑［８］，其中Ｒ↑［７］是氢原子或低级烷基而Ｒ↑［８］是低级烷基，或Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］与和它们相连的氮原子一起形成吡咯烷代、哌啶子基、吗啉代或４－甲基哌嗪代；Ｒ↑［２］是氢或低级烷基而Ｒ↑［３］是低级烷基，或者Ｒ↑［２］是氢而Ｒ ↑［３］是低级烷烯基或苯基－（１－４）烷基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］与和它们相连的碳原子一起形成低级环烷基；Ｅ是ＮＨＲ↑［９］，其中Ｒ↑［９］是（４－９Ｃ）烷基；低级环烷基；以低级烷基或（低级烷基）－（低级环烷基）单取代或双取代的低级 环烷基；或Ｅ是ＮＨＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］，其中Ｒ↑［１０］是氢或低级烷基而Ｒ↑［１１］是（４－９Ｃ）烷基；或者Ｅ是ＮＨＣＨ（Ｒ↑［１２］）－Ｚ，其中Ｒ↑［１２］是（４－９Ｃ）烷基；低级环烷基或（低级环烷基）－（低级烷基）和Ｚ是ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］或Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１３］，其中Ｒ↑［１３］是低级烷基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔L博兰尤，尼尔莫斯，罗伯特德泽尔，雷蒙德普兰特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]